美國未確診疾病網絡（UDN）成員出席2017年美國ACMG臨床遺傳學年會。UDN官網 圖

三四個月大時，美國女孩莉莉（化名）就被診斷為喉軟化症。六個月時，家人注意到她發育進展緩慢。直到四歲，她才能夠自己爬行和坐起來。在此半年之前，她開始經常突然跌倒，而且活動明顯減少，頻繁地表現出極度煩躁。

家人擔心她會癲癇發作和發育倒退。但多次腦電圖 (EEG) 檢查顯示，儘管圖像異常，她並沒有癲癇發作。嘗試多種抗癲癇藥物後，莉莉的活動水平和情緒逐漸恢復了正常，但她仍然有發呆和跌倒的症狀。現在8歲的她，能把自己拉到站立姿勢。她會用吸管喝水，但不能堅持自己吃東西。「爸爸」和「寶貝」是她為數不多會說的幾個詞。

莉莉總是很容易受到驚嚇。醫生診斷，她有肌張力低和混合性多動性運動障礙，包括不自主的肌肉收縮、抽搐和扭動，以及缺乏肌肉協調性。除此之外，她還有小腦萎縮和小頭症等症狀。

莉莉一家聯繫了美國未確診疾病網絡（Undiagnosed Diseases Network，以下簡稱「UDN」）。經過一整套代謝檢測、基因測序的遺傳學分析，病因最終鎖定在一個TOMM70全因錯位的基因變異。

研究者通過多方搜尋，發現一個11歲男孩的病例與她非常相似，兩人都存在這同一個基因變異。後續的果蠅試驗證明，這個基因變異會導致線粒體的蛋白質轉運異常缺陷，這是過去從未發現的基因功能。

「進行診斷的價值是多方面的。確定疾病原因，可以讓父母放心，這不是他們的錯。因為這是一個全新的突變，在父母雙方中都沒有發現，表明未來生育孩子再次患病的風險也非常小。」該研究負責人大衛·斯威策（David A. Sweetser）告訴澎湃科技記者。

「目前還沒有特定的或有針對性的治療方法，但是這為我們了解分子缺陷提供了一個目標，有朝一日可以開發出治療方法，同時使支持性臨床護理繼續進行。隨著更多病例的發現，我們可能會了解到需要篩查的其他醫療問題。」

斯威策還指出，大量證據表明，線粒體缺陷與神經退行性疾病有關，包括阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側索硬化(ALS)。線粒體蛋白輸入缺陷還與癌症和代謝疾病等相關。「對TOMM70等線粒體蛋白轉運體的功能和調節的進一步了解，可能有助於闡明這些疾病的發病機制和潛在的治療方法。」

斯威策自2003年起擔任美國麻省總醫院兒童醫院醫學遺傳學和代謝科主任，也是UDN麻省總醫院站點主任。UDN成立於2014年，由美國麻省總醫院領導，在全美醫療機構設立7個臨床站點，截至2019年擴展到12個臨床站點，共享診斷和治療資源。UDN旨在提升對未診斷疾病患者的診斷和護理水平，並促進對未確診疾病的病因學研究。

據斯威策介紹，幾年來UDN總共收到了6000多未診斷疾病患者的申請，40%申請獲得了批准。在評估的2000多名患者中，成人和兒童各占一半，30%的患者得到了診斷結果，「這一點已經非常令人印象深刻，但很多孩子還沒有得到確診，需要我們進一步提升診斷水平。」斯威策說，「有的基因變異對患者疾病表現型意義不大，或者不知道具體哪個導致了疾病，隨著時間發展，我們也會發現新的相關性。」

通常來說，那些沒有客觀異常發現或者沒有可進行檢測的相關家庭成員的患者，不太容易被接受申請。通過申請的患者，會進行詳細的體檢和全基因組測序。意義未明變異可能被列為候選基因，研究人員將進行大量文獻檢索和資料庫查詢，並在網站上發布，與全球研究者共同協作。中國患者如符合相關臨床研究標準，也可以申請入組。

在11月20日「世界兒童日」來臨之際，澎湃科技記者對大衛·斯威策（David A. Sweetser）進行專訪，請他分享美國先天出生缺陷遺傳諮詢方面的實踐。

美國麻省總醫院兒童醫院醫學遺傳學和代謝科主任大衛·斯威策（David A. Sweetser）。

對話：

澎湃科技：目前基因檢測在美國臨床實踐中的總體普及程度如何，主要的局限性是什麼？

斯威策：基因檢測的進步正開始徹底改變醫學的幾乎每個領域，從指導生殖計劃、產前檢測，到相當多的醫療狀況的診斷，包括先天性疾病和癌症風險。大型基因面板以及全外顯子組和全基因組測序的出現縮短了診斷時間，解決了許多診斷難題，有些病例在幾十年的早期基因檢測後仍未解決。

1.需要諮詢來理解檢測的限制和結果的含義。基因檢測經常產生含糊不清的結果，很難解釋，也很容易被誤解。

2.可及性是一個挑戰。根據患者的醫療保險情況，批准過程和授權率有很大不同。

3.我們最複雜的基因檢測仍然有大約30%的平均成功率。這部分反映了檢測的技術局限性，但也反映了對許多遺傳疾病的不完全了解和體內許多基因的未知功能。

澎湃科技：從看到基因檢測結果到做出臨床決策，可能會面臨哪些複雜情況？

斯威策：基因檢測結果通常分為三類——陽性、陰性、意義未明變異（VUS）。有時我們可以多做些事，以幫助澄清結果，但這樣的機會不多。在某些情況下，可能需要進行研究測試，而在另一些情況下，需要時間來允許新的遺傳發現，或者需要對正常變異進行更好的澄清。

此外，每種遺傳疾病都可能有一系列的特徵（可變的表達能力），在診斷後並不總是可能有確切的表現。一些突變可以降低外顯率，在這種情況下，並不是每個突變患者都會出現臨床特徵。

澎湃科技：考慮到不同基因檢測技術的優勢和局限性，你會如何為患者選擇最合適的基因檢測方法，以節省時間和成本？

斯威策：沒有一種單一的基因檢測能檢測出所有的遺傳病，正確的檢測選擇需要知識和思考。檢測產品的細微差別通常需要遺傳學家或遺傳顧問的詳細遺傳學知識。對某些遺傳病的檢測在某種程度上可以標準化。國家遺傳學組織，如美國醫學遺傳學學院，已經制定了許多疾病的基因檢測指南。

澎湃科技：如何保證基因檢測報告的準確性？美國相關規範和標準的建立和更新現狀如何？

斯威策：所有臨床實驗室基因檢測必須在CLIA（臨床實驗室改進修正案）認證的實驗室進行。實驗室每兩年接受一次現場視察。包裝成試劑盒出售的實驗室檢測受FDA（美國食品藥品監督管理局）的監督。個別實驗室為自己使用而開發的基因檢測沒有受到FDA的監管，報告必須說明該檢測「沒有得到美國FDA的許可或批准」。

澎湃科技：如何看待美國遺傳諮詢師的趨勢和前景？在你的經驗中，遺傳諮詢師和臨床醫生如何有效地合作？

斯威策：從歷史上看，遺傳諮詢師和遺傳學家在每個案例中都緊密合作。基因檢測的激增已經迅速超過了以這種方式進行所需的基因諮詢的能力。遺傳學家嚴重短缺，部分原因是培訓項目有限，但在吸引醫生到該領域方面也面臨越來越大的挑戰。

擴大遺傳諮詢師的勞動力是一個解決方案，但這仍然受到遺傳諮詢師培訓項目數量有限的限制。行業產生了對合格諮詢師的巨大需求，通常提供學術中心難以競爭的薪水。這給以醫院為基礎的遺傳學項目留下有才華的諮詢師帶來了挑戰。通過適當的培訓和經驗，諮詢師可以在遺傳學家的有限監督下工作，儘管對於這些諮詢師來說，在具有挑戰性的案例中獲得遺傳學家的支持仍然是必不可少的。許多情況仍然需要遺傳學家的醫學和診斷技能。