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雷莫西尤單抗在晚期胃癌治療中地位如何？三位國內大咖來解答
2022年10月，基於全球Ⅲ期REACH-2研究結果，抗血管生成藥物雷莫西尤單抗（商品名：希冉擇）獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批准，用於既往接受過索拉非尼治療，且甲胎蛋白（AFP）≥400 ng/mL的肝細胞癌（HCC）患者的治療，為我國肝癌患者提供了全新的治療選擇，也是雷莫西尤單抗2022年內在我國獲批的第二項消化腫瘤適應證。
先前雷莫西尤單抗獲批的首個適應證，是基於RAINBOW-Asia研究結果，聯合化療二線治療晚期胃或胃食管結合部腺癌患者，雷莫西尤單抗聯合紫杉醇也成為了國內首個、且唯一被批准用於晚期胃癌二線治療的抗血管生成藥物。在雷莫西尤單抗獲批肝癌適應證之際，「醫學界腫瘤頻道」特邀北京大學腫瘤醫院沈琳教授、鄭州大學第一附屬醫院秦艷茹教授和山東省腫瘤醫院牛作興教授，與三位大咖共話雷莫西尤單抗在晚期胃癌治療中的使用現狀和發展前景。
經歷坎坷探索，晚期胃癌二線治療現狀仍不理想
胃癌在我國惡性腫瘤中的發病率與死亡率均排名第三，據世界衛生組織國際癌症研究機構（IARC）發布的2020年全球癌症統計報告（GLOBOCAN），2020年我國新發胃癌病例達47.85萬例，占全球的43.9%；死亡病例也高達37.38萬例，占全球的48.6%[1]。
而且，由於健康體檢和癌症篩查覆蓋範圍有限等原因，我國胃癌的早診早治工作仍未充分開展，導致在晚期確診的胃癌患者占比很高，這部分患者已無手術根治機會，且既往的系統性藥物治療臨床獲益也較為有限，因此患者整體預後很差，5年生存率仍不足20%[2]。
作為消化道腫瘤診療的資深專家，沈琳教授對晚期胃癌系統性治療，尤其是二線治療的難度之大深有體會，「既往開展過很多臨床研究，但遺憾的是都一一失敗了，因此在雷莫西尤單抗上市之前，我們在二線治療中只有紫杉類藥物和伊立替康可選，但伊立替康治療有效率比較低、毒性也比較大，如果患者一線還使用過紫杉類藥物，那麼二線乃至三線治療基本就無藥可用了，所以患者的生存期仍然比較有限，對新的治療手段有非常大的需求。」
因此針對臨床實踐中面對的難題，雷莫西尤單抗的成功獲批，將讓臨床工作者和患者獲得新的治療選擇，而RAINBOW-Asia研究的成功，為雷莫西尤單抗用於中國晚期胃癌患者二線治療，提供了關鍵的循證醫學證據。
研究彰顯明確獲益，雷莫西尤單抗助力中國胃癌治療
作為RAINBOW-Asia研究的主要研究者，沈琳教授解答了該研究對中國患者的意義，「由於種種原因，我國研究者們遺憾地沒能加入RAINBOW全球臨床試驗，而RAINBOW-Asia研究是一項橋接研究，但它的樣本量遠大於一般橋接研究，所以能為中國患者提供『基於中國人群需求和臨床特點』的證據，而且這項研究還提供了許多其它信息，例如後續免疫治療的影響、新時代下的患者生存期等，這對全球的胃癌治療都有參考價值。」
參與RAINBOW-Asia研究的秦艷茹教授，則詳細介紹了該研究的設計及主要結果。RAINBOW-Asia研究是一項臨床III期研究，共納入440例來自東亞（中國、馬來西亞、菲律賓和泰國）地區，在一線化療後進展的晚期胃癌或胃食管結合部腺癌患者，其中我國患者占絕大多數，按2:1比例隨機分組，給予雷莫西尤單抗+紫杉醇或安慰劑+紫杉醇治療。
研究結果顯示，雷莫西尤單抗聯合紫杉醇組患者中位無進展生存期（PFS），較安慰劑組顯著延長（4.14 個月vs. 3.15個月，HR=0.765，P=0.0184）[3]，並顯示出與全球關鍵註冊臨床試驗RAINBOW一致的中位總生存期（OS）獲益（9.03個月 vs 8.08個月，HR=0.942）。患者整體耐受性良好，與雷莫西尤單抗的已知安全特徵一致，未觀察到新的安全性信號。
「RAINBOW-Asia研究是第一個，也是唯一的以中國患者為主的晚期胃癌二線人群中，確證抗血管生成治療臨床獲益的III期研究，從而為我國此類患者提供了新的標準治療方案。」秦艷茹教授表示，「以前由於雷莫西尤單抗在國內尚不可及，治療只能使用紫杉醇或伊立替康，現在雷莫西尤單抗正式獲批上市，讓更多患者能夠用到藥，來顯著地延長生存。」
真實世界表現同樣可觀，雷莫西尤單抗未來可期
目前國外已有多項真實世界研究，評估了雷莫西尤單抗聯合紫杉醇化療，用於晚期胃癌二線治療的價值，牛作興教授就介紹了一項韓國開展的全國性真實世界研究，該研究共入組1063例一線經鉑類和氟尿嘧啶聯合化療後病情進展的患者，而雷莫西尤單抗+紫杉醇治療此類患者的中位OS達到10個月[4]，療效較為可觀；另一項在日本開展的上市後觀察性研究中，接受雷莫西尤單抗+紫杉醇二線治療的528例患者，中位OS則達到11個月[5]。
此外牛作興教授還指出，近年來晚期胃癌一線治療的標準方案，也逐漸轉變為免疫+化療聯合治療，而已經有來自美國的真實世界數據顯示，此類患者在二線使用雷莫西尤單抗的療效可能更好[6]，該結論值得後續研究進一步驗證。
而在3月18日獲得NMPA適應證批准後，雷莫西尤單抗聯合紫杉醇的二線治療方案，迅速獲得了2022版《中國臨床腫瘤學會（CSCO）胃癌診療指南》的Ⅰ級推薦（ⅠA類證據），使該方案的應用得到了快速普及，秦艷茹教授表示，當前臨床醫生推薦雷莫西尤單抗+紫杉醇方案時「更有信心和底氣」。
沈琳教授則結合用藥經驗，強調了雷莫西尤單抗+紫杉醇方案在多方面的優勢，「首先從安全性來看，雷莫西尤單抗聯合紫杉醇，除高血壓外的不良事件都比較輕微，用於整體耐受性較差的晚期胃癌人群時，安全性明顯優於小分子TKI。而雷莫西尤單抗在療效方面的成功，可以說給晚期胃癌二線治療帶來了歷史性的大踏步改變，意義是不可比擬的。」
此外沈琳教授還介紹，雷莫西尤單抗正在進一步探索用於HER2陽性（如HER-RAM研究[7]）、HER2陰性胃癌的治療，初步研究已顯示出它與靶向治療、免疫治療存在協同增效的趨勢，為未來探索打下了堅實基礎。在用藥臨床建議方面，沈琳教授認為除嚴格監控部分高風險患者的血壓外，雷莫西尤單抗+紫杉醇方案對醫患雙方都非常友好，是高效和可靠的治療方案。
專家簡介
沈琳 教授
北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科主任、I期臨床試驗病房主任
北京癌症防治學會理事會輪值理事長
中國抗癌協會大腸癌專業委員會副主任委員
中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會主任委員
中國臨床腫瘤學會臨床研究專家委員會主任委員
中國臨床腫瘤學會胃癌專家委員會候任主任委員
中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會首屆主任委員
歷任北京大學腫瘤醫院副院長、北京市腫瘤防治研究所副所長
專家簡介
牛作興 教授
山東省腫瘤醫院消化內科二病區主任 主任醫師 碩士研究生導師
山東省抗癌協會化療分會常務委員
山東省抗癌協會消化道腫瘤分會主任委員
山東省抗癌協會生物治療分會副主任委員
山東省醫師協會腫瘤科醫師分會常務委員
中國抗癌協會腫瘤臨床專業委員會常務委員
山東省醫師協會胃腸MDT專委會副主任委員
中國醫促會消化道腫瘤多學科分會副主任委員
中國抗癌協會腫瘤支持治療專業委員會常務委員
中國醫師協會結直腸腫瘤專委會內科治療專委會委員
中國老年學學會老年腫瘤專業委員會胃腸分委會常務委員
中國醫師協會結直腸腫瘤專業委員會內科治療專業委員會委員
專家簡介
秦艷茹 教授
鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科主任 主任醫師 教授, 博士生導師
香港大學榮譽教授
中華醫學會腫瘤學分會委員
河南省食管癌-胃癌診療中心主任
河南省醫學會腫瘤學分會名譽主委
中國抗癌協會腫瘤轉化委員會常務委員
中國抗癌協會胰膽道腫瘤專委會常務委員
河南省抗癌協會腫瘤代謝專委會主任委員
中國抗癌協會腫瘤轉移專業委員會常務委員
中國抗癌協會胃癌專業委員會內科學組委員
河南省腫瘤臨床化療專業委員會副主委委員
中國抗癌協會腫瘤支持治療骨髓保護專業委員會委員
參考文獻：
[1].周家琛, 鄭榮壽, 王少明, 等. 2020年中國和世界部分國家主要消化道腫瘤負擔比較[J]. 腫瘤綜合治療電子雜誌, 2021, 7(2): 26-32.
[2].Baba H, Kuwabara K, Ishiguro T, et al. Prognostic factors for stage IV gastric cancer[J]. International Surgery, 2013, 98(2): 181-187.
[3].Xu R H, Zhang Y, Pan H, et al. Efficacy and safety of weekly paclitaxel with or without ramucirumab as second-line therapy for the treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW-Asia): a randomised, multicentre, double-blind, phase 3 trial[J]. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2021, 6(12): 1015-1024.
[4].Han H S, Kim B J, Jee H J, et al. Ramucirumab plus paclitaxel as second-line treatment in patients with advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a nationwide real-world outcomes in Korea study (KCSG-ST19-16)[J]. Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2021, 13: 17588359211042812.
[5].Chen Y, Katayose T, Nagaoka S, et al. A post-marketing observational study of ramucirumab in patients with gastric cancer in Japan[J]. Gastric Cancer, 2021, 24(6): 1320-1329.
[6].Liepa A, Cui Z, Beyrer J, et al. P-57 US real-world ramucirumab and immune checkpoint inhibitor treatment sequences in advanced gastric, gastroesophageal junction, or esophageal cancer[J]. Annals of Oncology, 2021, 32(Supplement 3): S116.
[7].Rha S Y, Kim C G, Jung M, et al. Multicenter phase Ib/II study of second-line trastuzumab, ramucirumab, and paclitaxel in patients with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer (HER-RAM study)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(15_suppl): 4063.
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