亨廷頓病是一種常染色體顯性遺傳性神經系統變性疾病，典型症狀包括舞蹈樣不自主運動、認知障礙及精神行為異常三聯征。亨廷頓病是由位於4號染色體上的Huntingtin（HTT）基因1號外顯子的CAG重複序列異常擴增所致。
近10多年來，隨著對亨廷頓病的治療研究逐漸深入，美國神經病學學會（AAN）及歐洲亨廷頓病協作網（EHDN）分別於2012年和2019年更新了亨廷頓病的治療指南。鑑於當前形勢的發展和臨床的需求，著眼於提高我國臨床醫生診治亨廷頓病的水平，中華醫學會神經病學分會神經遺傳學組制定了《中國亨廷頓病診治指南2023》。本文將指南要點整理如下。
《中國亨廷頓病診治指南2023》主要內容見圖1。
圖1 《中國亨廷頓病診治指南2023》主要內容
註：UHDRS：統一亨廷頓病評定量表；NfL：神經絲輕鏈蛋白
亨廷頓病的臨床表現
亨廷頓病患者男女發病無差別，可在任何年齡起病，但多見於40~45歲。依據起病年齡的不同，將其分為青少年型（≤20歲）、成年型（21~59歲）和老年型（≥60歲）。臨床表現包括運動障礙、認知障礙、精神行為異常、非特異性症狀。
1. 運動障礙：亨廷頓病患者早期主要表現為舞蹈樣運動，隨病程進展，部分會出現肌張力障礙和帕金森樣表現等，最終喪失自主活動能力。
2. 認知障礙：亨廷頓病患者在整個病程中幾乎均有不同程度的認知障礙，甚至在出現運動障礙前10年已有認知下降，主要以執行力和注意力損害為主。
3. 精神行為異常：表現形式多樣，常見抑鬱、易激惹及淡漠，其他還包括躁狂、攻擊性行為、強迫、焦慮、幻覺和妄想等。
4. 非特異性症狀：包括睡眠障礙、體重減輕、疼痛、多汗、唾液分泌過多、口腔健康狀況不佳、肺功能下降、呼吸肌肌力下降、尿失禁及性功能障礙等，有時可以早於其他症狀出現。
亨廷頓病的輔助檢查
《中國亨廷頓病診治指南2023》推薦：
（1）對臨床疑診亨廷頓病患者應行HTT基因檢測（Ⅰ級推薦，B級證據）；
（2）為明確HTT基因的CAG重複次數，建議優先使用Sanger測序技術進行檢測（Ⅱ級推薦，C級證據）；
（3）血清和腦脊液神經絲輕鏈蛋白（NfL）水平可用於評估亨廷頓病患者的起病年齡和疾病進展，腦脊液NfL更為敏感（Ⅰ級推薦，A級證據）。
亨廷頓病的診斷標準
1. 典型臨床三聯征：逐漸進展的舞蹈樣動作、認知障礙和精神行為異常。
2. 常染色體顯性遺傳家族史。
3. HTT基因檢測結果：CAG重複次數大於35次。
《中國亨廷頓病診治指南2023》推薦：
（1）符合1和2，臨床診斷亨廷頓病，進一步檢測HTT基因，符合3則基因診斷確診為亨廷頓病（Ⅰ級推薦，A級證據）；
（2）若未見典型臨床三聯征，但具有常染色體顯性遺傳家族史，建議行HTT基因檢測，以助排除亨廷頓病診斷（Ⅰ級推薦，C級證據）；
（3）僅符合3，則為症狀前亨廷頓病。
亨廷頓病的診斷流程見圖2。
圖2 亨廷頓病的診斷流程圖
亨廷頓病的治療
目前尚無延緩亨廷頓病病程進展的疾病修飾藥物，故本病強調綜合性治療，包括藥物對症治療、協同康復及心理治療，在疾病的不同階段各有側重（圖3）。
圖3 亨廷頓病的治療
註：SSRI：5-羥色胺再攝取抑制劑
藥物對症治療的主要目標是控制症狀，提高生活質量。由於亨廷頓病的症狀隨病程進展而變化，故需規範定期隨訪，適時調整用藥方案。多數藥物有不良反應，應從小劑量起始給藥，滴定增量，儘量避免多藥聯合。
《中國亨廷頓病診治指南2023》推薦：
（1）對亨廷頓病患者的舞蹈樣動作，優先推薦丁苯那嗪或氘丁苯那嗪治療，服藥期間注意抑鬱表現、肝功能異常及QT延長等不良反應（Ⅰ級推薦，B級證據）；考慮藥物可及性和經濟負擔等因素，抗精神病類藥物仍可單用或聯合氘丁苯那嗪改善舞蹈樣表現（Ⅱ級推薦，C級證據）。
（2）亨廷頓病患者的認知障礙目前無有效的治療藥物，仍以心理輔導和認知訓練為主（Ⅱ級推薦，C級證據）。
（3）精神行為異常的治療藥物選擇因個體表現不同，針對性選擇不良反應較少的抗精神病藥物及改善心境藥物（Ⅱ級推薦，B級證據）。
（4）規範的物理及認知康復治療，有利於患者運動和認知功能的改善（Ⅱ級推薦，A級證據）。
1. 運動障礙的治療
（1）舞蹈樣運動
一線治療藥物：丁苯那嗪，氘丁苯那嗪，第二代抗精神病藥物如喹硫平、奧氮平和利培酮等。
氘丁苯那嗪的不良反應比丁苯那嗪及抗精神病類藥物少，但過量可能導致帕金森樣表現，並出現抑鬱和自殺傾向。推薦起始劑量為每天6 mg，根據症狀改善情況可每周增加6 mg，每日總劑量不超過48 mg。每日總劑量為12 mg及以上時，分兩次給藥，整片吞服，不要咀嚼、壓碎或掰開，並與食物同服。對於有QT延長風險的患者，每日總劑量增加至24 mg以上時，應評估用藥前後的QT間期。肝功能損害患者慎用該藥。
奧氮平除了可以減輕舞蹈樣動作外，還可以改善患者食慾、控制精神症狀以及改善睡眠。
國內最常使用的第一代抗精神病藥物，如氟哌啶醇和舒必利，均應從小劑量開始口服，滴定治療，減少不良反應。
（2）肌強直與肌張力障礙
肌強直若由疾病本身引起，可口服抗帕金森病藥物如金剛烷胺和左旋多巴，左旋多巴治療應從小劑量開始，滴定增加。
口服巴氯芬或苯二氮䓬類藥物如氯硝西泮也可緩解肌強直，但可能會加重運動遲緩。
肌強直若因氘丁苯那嗪或抗精神病藥物加重或誘導，應考慮減少劑量或停藥。
肌張力障礙可口服金剛烷胺或巴氯芬改善，或注射。
（3）肌陣攣、抽動障礙與癲癇
肌陣攣可口服氯硝西泮或丙戊酸鈉，逐漸增加劑量。
如果皮質源性肌陣攣與癲癇發作無關，可口服吡拉西坦治療。
抽動障礙可選用抗精神病藥、苯二氮䓬類藥物或選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）。
癲癇症狀首選丙戊酸鈉。
2. 精神行為異常的治療
（1）抑鬱
首選SSRI，如西酞普蘭和舍曲林等，從小劑量開始，逐漸增量。該類藥物對易激惹、情感淡漠、強迫症也有一定療效。
其他抗抑鬱藥有度洛西汀、文拉法辛和曲唑酮等。
三環類如丙米嗪或阿米替林亦可治療抑鬱症狀，因有鎮靜作用，故常在睡前給藥。
當抑鬱合併妄想、幻覺或顯著的情緒激動時，可聯合小劑量抗精神病藥物，如奧氮平、喹硫平以及蘿拉西泮等短效苯二氮䓬類藥物。
若患者出現嚴重抑鬱，拒絕配合治療，需在精神科醫生指導下行電休克治療。
（2）易激惹
治療上以識別和消除誘因、提供安靜環境和情感支持為主。
SSRI類目前仍是一線治療藥物，但需要大劑量才有效；對於有攻擊行為的患者，抗精神病藥物是一線治療藥物。若上述藥物均無效，則應考慮添加情感穩定劑，如丙戊酸鈉或卡馬西平。
（3）躁狂
伴有躁狂的亨廷頓病患者常用情感穩定劑治療，應從小劑量開始逐漸增量。但這些藥物可能導致肝功能異常和白細胞減少，用藥期間應注意監測。
（4）強迫症狀
可用SSRI類抗抑鬱藥物治療，也可使用前述抗精神病藥物。如果伴有抑鬱，建議口服奧氮平和利培酮治療。
（5）其他症狀
情感淡漠：治療可考慮口服SSRI類藥物，或者精神興奮藥，如哌甲酯，但精神興奮藥可能加重易激惹症狀。
焦慮：良好的環境可減輕症狀，藥物治療以SSRI類為主，可輔以苯二氮䓬類藥物，注意防止誘發譫妄和跌倒，也可使用非苯二氮䓬類抗焦慮藥，如丁螺環酮。
精神分裂樣症狀：在亨廷頓病患者較少見，一旦發生，可採用前述抗精神病藥物治療。奧氮平及喹硫平等第二代抗精神病藥物是幻覺和妄想的一線治療藥物。
3. 非特異性症狀的治療
睡眠障礙：糾正情緒障礙、保持良好的睡眠習慣；可在睡前服用小劑量抗精神病藥物以控制睡眠中的舞蹈樣動作；有鎮靜作用的抗抑鬱藥（如米氮平或曲唑酮）及抗精神病藥（如奧氮平或喹硫平），均可用於治療亨廷頓病患者的睡眠障礙。若上述藥物治療效果欠佳時，可酌情使用苯二氮䓬類藥物。
尿失禁：使用卡馬西平可能有效。
體重減輕：當患者在過去3~6個月內體重驟降超過10%或體重指數<20 kg/m2時，建議給予高熱量和高蛋白飲食。
4. 物理治療和飲食干預
物理治療推薦進行以下干預訓練：
（1）有氧運動：建議進行中等強度（最大心率的55%~90%）的有氧運動，單獨或與力量訓練相結合，每周3次，堅持至少12周，可以改善健康和運動功能。
（2）步態訓練：患者在康復醫生的監督下進行步態訓練，可以改善步行速度和步幅。
（3）吸氣和呼氣訓練：進行呼吸姿勢和呼吸技術練習，如腹式呼吸、縮唇呼吸，可改善呼吸能力和肺功能。
飲食干預主要為地中海飲食，如大量食用蔬菜、水果、豆類、魚類等，可改善患者的認知功能、運動能力和生活質量。
神經時訊整理自：中華醫學會神經病學分會神經遺傳學組. 中國亨廷頓病診治指南2023 [J] . 中華神經科雜誌, 2023, 56(8) : 848-855. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20221226-00968.
編輯 | 董曉慧
校對 | 仇俊鑫
