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胃癌是消化道常見惡性腫瘤之一，是原發於 胃的上皮源性惡性腫瘤。 根據2020年胃癌流行病學最新數據統計，全球胃癌患病人數約109萬例，占所有癌症患病人數的5.6%，全球胃癌死亡病例 約77萬例，占所有癌症死亡病例的7.7%[1]。其中， 中國胃癌患者約占世界胃癌患者的42%，且早期胃 癌占比很低，大多數發現時已是進展期，5年生存 率僅9.4%[2-3]。然而，同為亞洲國家的日本胃癌總 體5年生存率高達80%，是什麼原因導致如此大的差距呢？究其原因，除早發現、早診斷、早治療善預後的重點
1.我國胃癌圍手術期治療現狀
我國進展期胃癌患者比例高，根據中國胃腸 腫瘤外科聯盟的統計數據，局部進展期胃癌的比 例高達70.8%[3]。對於進展期胃癌，特別是ⅢBⅢC期的患者，其根治術後的5年總生存（OS）率,仍難以突破50%[3-5]。儘管D2根治性手術及術後輔 助化療明顯改善了進展期胃癌患者的預後，但復 發率仍然高達50%~80%。基於外科角度而言，如 何在治療過程中，尤其是外科手術過程中，既能 夠徹底地切除病灶，又能更好地保留患者的器官 功能，從而改善患者的生活質量且提高長期生存 獲益，這一直是我們追求的目標。
因此，局部進 展期癌的治療模式，已從單一手術轉變為以手 術為主的多學科綜合治療[6]。通過圍手術期治療 可降低腫瘤分期、提高R0切除率、減少術後復發 率、改善患者整體預後，成為進展期胃癌治療的 重點。基於此，外科治療三明治模式（新輔助治 療+手術+輔助治療）逐步成為臨床優選[7]。圍首 術期治療方案的選擇基於各項臨床研究的推薦， 從經典的MAGIC研究開始[8]，到FNCLCC/FFCD 研究[9]、FLOT4研究[10]、RESOLVE研究[11]，再到 JACCRO GC-07研究[12]、ARTIST-Ⅱ研究[13]等多項 大型臨床研究已為胃癌圍手術期化療方案提供了有力證據。雖然胃癌圍手術期治療近年來取得了長足的進步，但傳統化療模式已達治療瓶頸，這一現狀亟待新的治療方案來實現突破。
2 胃癌免疫治療
2.1 胃癌免疫治療改變傳統治療模式
近年來，免疫檢查點抑制劑改變了多個惡性 實體瘤的傳統治療模式，其應用的治療線數亦不 斷前移。免疫療法的出現改變了腫瘤治療標準和治療理念，成為繼傳統化療藥物、靶向治療藥物之後，腫瘤治療方式的第三次革命.
免疫治療在胃癌中的應用取得了較大的進 展，比較著名的Checkmate-649[14]是全球規模最大的晚期胃癌一線全人群免疫治療Ⅲ期臨床研究，隨機分配接受納武利尤單抗+化療組或化療組。研究結果顯示無論是 PD-L1 CPS≥5、CPS≥1還是所有隨機化的人群，中位PFS、OS均顯著延長，所有的終點都具有統計學的顯著性。
因此，納武利尤單抗聯合化療獲批晚期胃癌一線治療全人群適應證.另一項大型Ⅲ期臨床研究ORIENT-16[15]是中國首個證實免疫聯合化療一線治療晚期胃癌全人群顯著獲益的隨機雙盲臨床研究。研究入組初治不 可切除的局部晚期或轉移性胃癌/胃食管結合部腺癌，隨機分組接受信迪利單抗聯合化療或安慰劑聯合化療。研究結果顯示全人群總生存、無進展
生存均顯著獲益。因此，信迪利單抗聯合化療亦獲批晚期胃癌一線治療適應證。
兩項Ⅲ期臨床研究都顯示出免疫聯合化療一線治療晚期胃癌可以帶來顯著的臨床獲益和可控的安全性，那麼免疫聯合方案在胃癌圍手術期綜合治療中是否也可以取得一席之位？
2.2 胃癌圍手術期免疫治療探索
全球免疫聯合方案在胃癌圍手術期的價值探索研究正在火熱進行中，包括大型的Ⅲ期研究和
Ⅱ期研究。一項mFOLFOX聯合帕博利珠單抗圍手術期治療潛在可切除食管、胃食管結合部（GEJ）和胃腺癌的單臂、Ⅱ期研究[16]主要納入局部進展期、潛在可切除的食管遠端、GEJ和胃腺癌患者，目的是評估mFOLFOX+帕博利珠單抗作為圍手術期治療的療效和安全性。研究結果顯示，37例患者完成了術前治療，29例行R0切除術，其中， 6/29（20%）達到ypCR（腫瘤退縮評分TRS=0）， 26/29（90%）表現出病理緩解（TRS≤2）。這個初步數據非常令人鼓舞，進一步支持了在圍手術期對局部進展期胃癌患者應用化療聯合免疫檢查點抑制劑的可行性。
另一項PANDA研究[17]是單中心、探索性、Ⅱ期研究，旨在探索阿替利珠單抗聯合多西他賽/奧沙利鉑/卡培他濱（DOC）作為圍手術期治療的有效性和安全性。安全性方面，出現免疫相關3級AEs 2例（10%），化療相關3級AEs 4例（20%），手術相關3/4級AEs 10例（50%）。結果提示，在圍手術期化療中聯合阿替利珠單抗可以誘導G/GEJ腺癌獲得更好的病理反應：pCR達到45%，MPR達到70%，高於歷史對照組，後續應通過大型隨機對照研究進行進一步驗證。既往研究提示，相比於單純化療，放化療可能實現更高的病理緩解率。因此，放化療聯合免疫療法是否可以進一步提高局部病理的緩解
狀況，成為了研究熱點之一。一項採用Ⅰ/Ⅱ期聯合臨床研究設計的臨床研究[18]，首先進行安全性評價導入期研究（n=6），隨後進行Ⅱ期擴展隊列研究（n=16），旨在探索阿維魯單抗聯合放化療（卡鉑+紫杉醇）作為Ⅱ/Ⅲ期可切除的E/EGJ癌圍手術期治療的臨床價值。研究結果顯示，圍手術期放化療聯合阿維魯單抗耐受性良好，在導入期沒有出現劑量限制性毒性（DLTs），兩個階段均未觀察到≥3級的免疫相關AEs；pCR達到了26%（5/19），且對於鱗癌效果似乎更好（3/16腺癌， 2/3鱗癌）。因此，新輔助放化療聯合免疫治療對 於E/GEJ癌患者來說，是一種具有應用前景的治療方法。MATTERHORN[19]也是一項針對可切除胃癌的Ⅲ期臨床研究，共納入900位患者，分為度伐利尤單抗聯合化療組對比化療組，主要研究終點 為EFS。另一項大型Ⅲ期臨床研究NCT04139135對比HLX10聯合化療與不使用HLX10，主要研究終點為3年EFS率，目前該研究正在招募中。TAOS-3B-Trial[20]探索了替雷利珠單抗+阿帕替尼+SOX在Borrmann Ⅳ型、大體積BorrmannⅢ型及Bulky N+局部進展期胃癌圍術期治療的療效和安全性，目前正在進行中。多項臨床研究均提示免疫聯合方案新輔助、輔助治療局部晚期胃癌顯示出較高的抗腫瘤活性。
其中已有數項研究報導了療效和安全性數據，如信迪利單抗聯合同步放化療圍手術期治療局部進展期（G/GEJ）腺癌的SHARED研究[21]，結果令人鼓舞。2022年ASCO大會上口頭報告了DANTE研究[22]的中期結果，該研究是一項隨機多中心、Ⅱb期研究，旨在評估圍手術期FLOT方案化療聯合阿替利珠單抗治療可切除G/GEJ腺癌的療效。研究結果提示，FLOT+阿替利珠單抗組和FLOT組在R0切除率（93% vs. 91%）、手術併發症發生率（45% vs. 42%）和死亡率（總體3% vs. 2%）等方面沒有顯著差異；但FLOT+阿替利珠單抗組較FLOT組的腫瘤降期更明顯（pT023% vs. 15%，pN0 69% vs. 54%），腫瘤緩解比例也更高，尤其是PD-L1表達較高的患者。
因此，該中期分析提示圍手術期FLOT+阿替利珠單抗組是安全、可行的，期待長期隨訪的結果。一項關於免疫檢查點抑制劑新輔助可切除胃癌的療效和安全性的Meta分析[23]，納入了包含接受免疫檢查點抑制劑新輔助治療的局晚期胃/胃食管癌患者的13項前瞻性研究，共348例胃癌患者，其中46例（13%）接受免疫檢查點抑制劑單藥治療，213例（61%）接受了免疫檢查點抑制劑聯合化療，64例（18%）接受了免疫檢查點抑制劑聯合放化療，25例（7%）接受了免疫檢查點抑制劑聯合化療及抗血管生成治療。
結果顯示整體pCR: 0.17（95%CI: 0.11~0.25），整體MPR：0.40（95%CI: 0.28~0.52），R0切除：0.97（95%CI:0.94~0.99）。關於免疫聯合方案術後輔助治療的研究，多數仍在進行中。其中較為著名的納入Ⅱ/Ⅲ期食管癌/胃食管交界部癌的Ⅲ期Checkmate-577研究[24]展示了免疫單藥在胃食管交界部癌術後輔助治療的前景，納武利尤單抗術後輔助治療較對照組使DFS翻倍（22.4月 vs. 11.0月），且安全性較好。
縱觀圍手術期治療的發展歷程，絕大部分臨床研究結果都表明，術前新輔助治療有助於腫瘤降期，減少術後復發率，與單純手術或術後輔助化療相比，可以在一定程度上改善預後。但是，胃癌是高度異質性的腫瘤，圍手術期治療存在著複雜的科學問題。已發表的眾多臨床研究入組對象不同，研究終點、治療方案與根治性手術切除率各異，因此，所獲結果存在一定程度分歧在所難免。所以，必須反覆強調的基本原則是，無論圍手術期採取何種治療方案，以D2胃癌根治術為標準術式，確保R0切除才是至關重要的。有關局部進展期胃癌圍手術期治療的優化方案，還有待更多高質量的臨床研究結果。
隨著胃癌分子分型的細化，免疫治療相關的臨床研究已逐步開展，其結果的公布使圍手術期的治療藥物選擇愈發多元化。當然，圍手術期綜合治療仍面臨諸多挑戰，比如pCR率是否能轉化為生存獲益？此外，圍手術期治療的目的不僅要延長患者生存，也需要提高患者生活質量。圍手術期免疫聯合化療所導致的不良反應管理及患者營養支持也不容忽視。循證醫學指導下，免疫治療的重要價值與臨床應用也需得到進一步重視，並期望逐步改寫指南。
