是智商稅還是真有效？馬斯克親身嘗試了這款網紅藥

2023-07-18

減肥針爆紅已有一段時間，在馬斯克等名人的推波助瀾之下，甚至出現了一針難求的現象，網上也充斥著一針瘦十斤的說法。這些減肥針都是指GLP-1類似物（又稱GLP-1受體激活劑），但這類藥物種類不少，同一個藥針對糖尿病或減肥還有不同名稱，具體減肥作用上也多有誤解，今天的文章就來詳細解讀一下馬斯克站台的減肥針的科學原理。

2022年10月，埃隆·馬斯克在推特上公開自己使用了減肥藥Wegovy

撰文 | 周葉斌（美國阿拉巴馬大學伯明罕分校博士）

01 減肥針的降糖前生

市面上的減肥針是人體分泌的天然激素——胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）——的類似物。GLP-1由腸道細胞分泌，是一種30或31個胺基酸構成的短肽，受體廣泛存在於人體。GLP-1與不同組織器官上的GLP-1受體結合，能產生各種調節代謝的作用。

在藥物研發中，GLP-1最早被注意到的作用是能刺激胰腺分泌胰島素，同時抑制與胰島素對著幹的胰高血糖素的產生。這種作用對於Ⅱ型糖尿病來說就是「天選」。當人體血糖增高時會分泌胰島素來降低血糖含量，最終將血糖維持在一個穩定水平。可是面對長期高血糖的壓力時，身體就趕不上趟了——分泌的胰島素不夠用；或者身體對胰島素也「疲」了——看見胰島素後的降糖反應不再敏銳。這會使人體無法維持正常的血糖水平，也就是Ⅱ型糖尿病的根源。

GLP-1對胰島素和胰高血糖素的一拉一壓，剛好是Ⅱ型糖尿病患者的福音，屬於治療糖尿病的好苗子。可是天然的GLP-1在人體內很不穩定，半衰期很短，沒法直接做藥——無論當針打當藥吃，都不可能長時間穩定血糖。

這就讓現代醫藥研發有了大展身手的機會，多家藥企利用類似GLP-1的結構，但改善穩定性等特徵，做出的多個能起GLP-1作用的藥物，也就是GLP-1類似物或GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）。這些藥物對Ⅱ型糖尿病取得了良好的治療效果。另外，GLP-1RA類藥物比較新，售價比二甲雙胍等早就過了專利期的老藥貴很多，近幾年成了糖尿病藥物市場最賺錢的買賣，多個產品被戲稱為「糖王」。

02 GLP-1RA還能減重

GLP-1RA類藥物能像現在這麼火，絕不是老實本分地守在Ⅱ型糖尿病這一畝三分地上的結果——如今大家熱議的可是減肥針，不是降糖針。

那GLP-1RA怎麼就又成了減肥利器呢？Ⅱ型糖尿病屬於代謝類疾病（Ⅰ型糖尿病屬於自身免疫疾病），往往與肥胖、缺乏運動等因素相關。因此，Ⅱ型糖尿病藥物的臨床試驗招募到的受試者往往還是肥胖症患者，這讓降糖類藥物在觀察「減肥」上成了「順道」的事。

不過這可不是說降糖藥就必然能減肥，實際上很多糖尿病藥物會增肥。像胰島素的使用會導致增重。原因是胰島素降低血糖，被排擠出血液的糖總要找個去處啊，一個出路就是變成脂肪存起來（胰島素在代謝上本身就能促進糖到脂肪的轉變），這要不增重都沒天理了。曾經被廣泛使用的一類Ⅱ型糖尿病藥物——磺醯脲類藥物——也有增重作用，平均每個患者增重4-5斤。至於Ⅱ型糖尿病的一線藥二甲雙胍，對體重的作用屬於中規中矩：不增重，但減重作用在不同研究中不一致，有的根本沒有，有的看到一點作用也比較輕微。

可GLP-1RA類藥物和以往的降糖藥大不相同。我們說了GLP-1的受體分布於全身，而GLP-1與不同組織上的受體結合，產生的效果不同。在胰腺能促進胰島素分泌；到了腦部會抑制食慾；到了胃部會抑制胃部排空。後面兩個機制都能減少熱量攝入，不能幫你邁開腿，好歹能讓你不想張嘴，這就為GLP-1RA類藥物減重奠定了機制基礎。

在Ⅱ型糖尿病的臨床試驗里，多個GLP-1RA藥物也不負所望，服藥組與對照組比出現了不同程度的減重效果。像如今大火的減肥針司美格魯肽，在一個受試者平均基線體重約99.3千克的Ⅱ型糖尿病臨床試驗里，每周使用1mg的劑量，40周後平均減重5.7千克。

03 為何GLP-1RA里出了減肥明星

多個GLP-1RA藥物在Ⅱ型糖尿病的臨床試驗里展現出減重作用，像司美格魯肽這樣的，還一下減個十來斤，這讓一些醫生開始超標籤（即超出獲批的藥物適應症）將部分GLP-1RA用於幫人減肥或控制體重。不過，一些GLP-1RA今天能轉變為減肥針，還不止是因為它能降糖。

別看號稱能減肥的保健品、營養品多如牛毛，像普洱茶最火那陣也是打著刮油的旗號。可正兒八經能明確減肥的藥物非常難做，基本是個新藥研發墳地。這一方面是由於做出有效性不容易，另一方面是因為減肥藥的安全標準非常高。

肥胖，包含有心血管疾病、糖尿病等多種疾病的高危因子，連一些癌症在肥胖的人群里發病率都更高。可問題是，面臨多種疾病風險不代表肥胖者的「胖」是病。一個肥胖的人也可以很健康，沒什麼特別急迫的危險疾病需要治療。因此，正兒八經的減肥藥，即，僅僅治療肥胖的藥物，近乎於在健康人群里使用的藥物，安全係數必須非常高。減肥藥的歷史上還出現過fen-phen（芬氟拉明/芬特明）這種上市後因為毒性問題下架的惡性事件，藥企和監管機構都是高度謹慎。

現在大家看GLP-1RA類藥物，關注點都是這類藥物減肥多厲害，其實藥企敢把這類藥物當減肥藥開發，FDA等監管機構敢批，不可忽視的一點是這類藥物的安全性是驚人的出色。

降糖藥一般需要擔心一個副作用：低血糖。用胰島素治療糖尿病的人往往會在身邊備點糖果巧克力，就是為了應對萬一發生低血糖的情況。GLP-1RA類藥物很牛的一點是單獨使用沒有低血糖風險。別看GLP-1是促進胰島素分泌，可是這隻有在體內血糖過高時才會發生，即GLP-1RA的降糖作用取決於血糖濃度，濃度不高，血糖不降，避開了導致低血糖的可能性。

前面提到的減肥藥fen-phen下架是因為它具有心血管毒性。而糖尿病藥物研發史上也發生過有的噻唑烷二酮類藥物上市後發現可能增加心血管疾病風險的先例。也是考慮到噻唑烷二酮類藥物的問題，FDA在2008年直接給降糖藥下了一道限令：新的糖尿病藥不僅要顯示能降糖，而且要有臨床試驗證明沒有增加心血管疾病風險。為什麼FDA會對降糖藥下這一狠手？因為高血糖最大的危害之一就是增加心血管疾病風險，因此降糖的首要目的就是降低心血管疾病的威脅。如果降糖藥會增加心血管疾病風險，那服藥還有什麼意義呢？這也就是為什麼FDA極為重視降糖藥增加心血管風險的原因。

這就等於說2008年後，糖尿病藥物得做完一個心血管疾病的臨床試驗才能在美國上市，這個試驗要求的受試者人數遠遠高於確認降糖作用的臨床試驗，耗時也更久。很多藥企因為降糖藥的研發難度陡增而減少相關投入（2020年FDA更新了相關規定，不再單純苛責心血管風險驗證），可另一方面，這種吹毛求疵也讓後來上市的降糖藥牛（安全）得一塌糊塗。比如GLP-1RA類藥物，不僅因為FDA的相關規定排除了心血管毒性，實際上還在糖尿病患者中展現了降低心血管疾病風險的保護作用。

總結一下，GLP-1RA是明確了在糖尿病患者中有心血管保護作用，單獨使用連低血糖風險都沒有的降糖藥。因為有如此好的安全性基礎，這類藥物減重的作用才能被單獨拿出來，用於減肥方向上的研發。

04 轉戰減肥一鳴驚人

減肥難，這幾乎沒人有異議，可做個有效的減肥藥的難度，一點都不比減肥低。一個使用比較多的減肥藥奧利司他（orlistat），作為一種脂肪酶抑制劑，可以抑制對脂肪的吸收，在多個臨床試驗驗證下來，使用一年，受試者也就比對照組減重了2-3千克。要知道減肥藥的受試者往往BMI是30以上，體重100千克屬於平均水平，2-3千克說實在屬於拿放大鏡才能看得到的區別。

醫學上有個「具有臨床意義的減重」標準：減重5%。5%看上去不多，可卻是諸多減肥藥在鍛鍊、飲食控制加成下，仍無法在大多數肥胖症患者身上逾越的高山。

GLP-1RA本身安全性很好，而在Ⅱ型糖尿病的臨床試驗里，不少受試者還獲贈了顯著的減重效果。因此，一些減重更出挑的GLP-1RA藥物就開始被送上減肥的戰場——直接招募沒有Ⅱ型糖尿病的肥胖症患者做臨床試驗，看看不管糖尿病，就當減肥藥用好使不。

最早開始檢驗減肥效果的是利拉魯肽（liraglutide），結果一鳴驚人。2009年發表於《柳葉刀》的一項臨床試驗顯示，BMI30-40的受試者，在均有鍛鍊與飲食控制的背景下，每天注射1.2/1.8/2.4/3.0毫克的利拉魯肽（不同組別），20周時平均減重4.8/5.5/6.3/7.2千克，對比之下，安慰劑僅減重2.8千克，前面提到的奧利司他則減重4.1千克。

而且達到臨床意義的減重——即減重5%——的受試者比例，安慰劑組是30%，奧利司他是44%，3mg利拉魯肽是多少？76%！

這些是用藥20周的數據，後來的研究在更長的時間範圍里顯示了利拉魯肽的減重能力。一項超過3000人（基線平均體重約106千克）的臨床試驗跟蹤56周（超過一年），顯示62.3%的3mg利拉魯肽使用者減重超過5%，減重超10%的達33.9%，平均減重9.2%。

憑藉驚人的減肥效果和良好的安全性，2014年，FDA批准了利拉魯肽用於幫助肥胖症患者減輕或控制體重，這也是市場上第一個減肥針。（註：利拉魯肽原研藥在中國2011年批准用於糖尿病，僅比FDA晚了一年，但國內至今沒批肥胖的適應症；原研藥2017年開始進入醫保，專利已過期；今年3月30日國內第一個利拉魯肽的生物類似藥獲批，有意思的是最近在原研藥沒有減肥適應症的情況下，這個生物類似藥批了減肥適應症）

別看利拉魯肽把奧利司他等減肥藥前輩們摁在地板上摩擦，比起後來的新一代GLP-1RA藥物來說，它的效果都不算個事兒。如今的網紅減肥針司美格魯肽，在研究減肥作用的三期臨床試驗里，68周，平均減重幅度14.9%，減重超過5%的受試者占比超80%，有30.9%的受試者減重幅度超過了20%。

這還沒完。利拉魯肽與司美格魯肽都是諾和諾德公司研發的，GLP-1RA領域還有一家藥企也是地位顯赫——禮來公司。2022年7月，禮來公布了自己的新一代GLP-1RA藥物替西帕肽（tirzepatide）治療肥胖症的三期臨床試驗結果，三個劑量，5mg，10mg與15mg，72周的跟蹤時間，基線體重約105千克，平均減重幅度分別為15%，19.5%與20.9%——這是往平均20%奔去了。胃旁路手術等減肥手術獲得的減重效果也不過是1-2年內平均減重25-30%。替西帕肽高劑量組裡超過三分之一的受試者減重幅度超過25%，已經堪比減肥手術。

替西帕肽和司美格魯肽這些前輩們不太一樣，是雙激動劑，不僅是GLP-1的類似物，還與另一種激素GIP類似。這個藥目前FDA僅批准用於糖尿病，但應該今年就會批准用於肥胖症治療。

讀到這裡，很多人可能巴不得自己也去打上一針，不求減個20%，減個5%也是好的。懷著這種想法的朋友上網一查可能就傻眼了，好像有好多個減肥針，利拉魯肽、司美格魯肽，這些到底如何區分？就算是選最火的司美格魯肽防止出錯，也會發現有好幾個不同的牌子與劑量。原理上簡簡單單的GLP-1RA藥物，怎麼到了現實世界變得如此繁複？到底誰才是減肥針？且聽下回分解。

參考資料

1.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551568/

2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6520185/

3.https://www.novomedlink.com/diabetes/products/treatments/ozempic/efficacy-safety/ozempic-and-weight.html

4.https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.041022

5.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19853906/

6.https://www.novomedlink.com/obesity/products/treatments/wegovy/efficacy-safety/clinical-trial-1-results.html

7.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206038