2023-07-03

前言

藥品說明書是醫生、患者使用藥品的最重要參考資料之一。

在批准新藥上市的批件（approval letter）中，美國食品和藥物管理局（FDA）會附上藥品說明書的具體內容，並要求企業最終印刷的說明書（final printed labeling）內容與批件中附有的藥品說明書內容完全一致，如不完全一致，則可能導致FDA對該產品按貼錯標籤（misbranded）或按未批准新藥進行查處。

藥品上市後，根據監管部門和企業所掌握的藥品新的安全性信息，藥品說明書內容可能隨時予以修訂。

近些年來，圍繞藥品說明書的修訂程序和修訂權限，在美國出現了很多起有關藥品說明書的司法訴訟，也引起了美國醫藥界、司法界的熱烈討論。

案情分析

Diana Levine是美國佛蒙特州的一位音樂家。

2000年4月7日，她因噁心等胃部不適症狀（因偏頭痛引起）前往東北部華盛頓縣社區衛生中心就診。

醫生先給她肌內注射了一支異丙嗪，但患者胃部不適症狀未得到改善。隨後在同一天，醫生通過靜脈推注方式給她再次注射了一支異丙嗪。

在第二次注射過程中，藥品意外流入患者的動脈，結果造成動脈嚴重受損，形成壞疽， 7周後患者的右手和右前臂先後被截肢。該藥品由美國惠氏製藥公司生產。

1955年美國FDA批准該藥的說明書。異丙嗪注射液的給藥途徑包括肌內注射、靜脈滴注、靜脈推注。

大約在50年前，惠氏製藥公司收到第一例因靜脈推注該藥造成患者肢體發生壞疽並截肢的報告。之後惠氏製藥公司陸續收到20多例類似的截肢事故報告。

1987年FDA對該藥說明書進行了修訂，增加了有關靜脈給藥應該謹慎的警示語，提醒人們靜脈推注可能出現壞疽、截肢等事故。

1997年惠氏製藥公司再次向FDA提出申請，要求對靜脈給藥方式有關內容進行文字修訂，但FDA未予批准。

上述事件發生後，Diana Levine向美國佛蒙特州的華盛頓縣初級法院提出民事訴訟，認為惠氏製藥公司存在過失和未告知產品風險（failure- towarn product liability）兩項責任，聲稱因為惠氏製藥公司未充分告知靜脈推注的風險，而造成其受到傷害。

佛蒙特州初級法院陪審團判Diana Levine勝訴，要求惠氏製藥公司賠償原告6 774 000美元（包括經濟損失和非經濟損失）。

被告不服判決，遂向佛蒙特州高級法院提出上訴，但佛蒙特州高級法院仍維持原判。惠氏製藥公司仍不服判決，申請美國最高法院的最後裁決並被受理。

FDA相關法律法規要求2000年美國《聯邦政府規章彙編》第314.70條款規定，「藥品上市後，根據變更內容對藥品的影響大小，改變原批准內容的補充申請可以劃分為三大類：

一是必須經FDA批准方可變更的事項，包括原料藥、製劑及部分說明書內容的變更；

二是在FDA批准前即可自行變更的事項，此類申請需在發生變更時即向FDA提出申請，並闡明變更的理由。如此類變更屬於說明書內容變更，則申請人在遞交申請的同時應附上12份最終印製好的說明書樣本，並在信封上顯著標示『特別補充申請——已生效的變更內容』；

三是無需提出補充申請，僅需在年度報告中描述變更情況的變更內容，此類變更通常都屬於極微小的變更內容」。

對於上述第二類變更內容（即「在FDA批准前即可自行變更的事項」），《聯邦政府規章彙編》第314.70(c)(2)條款進一步明確為以下內容：「涉及以下情況的說明書內容變更：（i）增加或強調禁忌證、禁示語、預防措施或不良反應；（ii）增加或強調有關藥物濫用、藥物依賴或超劑量使用的聲明；（iii）增加或強調有關劑型和使用方法的說明，以便更安全地使用該藥品；（iv）刪除有關錯誤或無證據支持的適應證或療效聲明」。

2006年1月24日FDA對《聯邦政府規章彙編》有關藥品說明書的內容與格式要求進行了修訂，自2006年6月30日正式實施。

新修訂的第 314.70條款規定，除繼續保留原條款的三大類補充申請外，新增加了一類補充申請，即要求變更內容必須在正式變更前的30天告知FDA。

在FDA《人用處方藥與生物製品說明書的內容與格式要求》（Requirements on Content and Format of Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products）中，針對部分患者訴訟企業未及時在藥品說明書中增加安全性信息問題，FDA認為：儘管《聯邦政府規章彙編》第314.70(c)(2)條款允許製藥企業未經FDA批准即可在說明書中增加有關藥品的安全性信息，但實際上FDA對藥品說明書內容具有最終決定權，即如果 FDA認為企業自行增加的安全性信息不符合要求，則企業必須刪除所增加的內容。

因此在具體實踐中，FDA認為企業通常都在正式增加說明書內容之前與FDA溝通商量，以免最後增加內容被FDA否決。