一項關於Li-Fraumeni綜合徵早期乳腺癌患者預後的匹配病例-對照研究（BREAST TP53）
編者按：Li-Fraumeni綜合徵（LFS）是由位於染色體17p13.1上的TP53基因致病性胚系突變引起的。該綜合徵與肉瘤、乳腺癌、腎上腺皮質癌、腦瘤、白血病和肺癌的高風險相關。胚系TP53致病或可能致病變異體（PV）攜帶者通常在兒童期或青年期罹患癌症，並具有極高的終生惡性腫瘤風險。本文中，巴西學者根據早期乳腺癌患者預後的匹配病例-對照研究對TP53 PV患者進行了相關描述。
TP53基因是一種重要的腫瘤抑制基因，被稱為「基因組的守護者」。胚系TP53 PV攜帶者有非常高的終生惡性腫瘤發病風險。據估計，到70歲時，總體累積癌症發病率為73%～100%。在女性中，最常見的惡性腫瘤是乳腺癌和軟組織肉瘤。在女性LFS患者中，終生惡性腫瘤的風險接近100%，由於乳腺癌（BC）高發，高達85%的患者在60歲前出現乳腺癌，乳腺癌是絕經前婦女生殖系TP53致病變異（mTP53）（Li Fraumeni綜合徵-LFS）中最常見的癌症類型。
考慮到其特殊的致癌作用，遺傳性乳腺癌與散發性乳腺癌可能表現出不同的行為。例如，胚系BRCA1 PV患者的三陰性乳腺癌比例很高，而LFS患者的HER2陽性腫瘤比例較高。然而，雖然一些研究評估了BRCA1/2胚系突變攜帶者的乳腺癌表型，但缺乏關於TP53 PV胚系患者乳腺癌表型和預後的數據。在巴西，密碼子R337H的特異胚系TP53 PV與乳腺癌的高風險相關。個體TP53 p.R337H攜帶者的終生癌症發病率與其他LFS攜帶者相似（約90%），但在年輕時的外顯率較低。攜帶TP53 p.R337H的患者在30歲時出現惡性腫瘤的比例不到20%，而攜帶其他TP53 PV的患者比例為50%。
總體來說，LFS患者乳腺癌的治療遵循與非遺傳性乳腺癌相同的策略，除了放療的謹慎使用。由於許多研究將放射治療與mTP53患者繼發惡性腫瘤的高風險聯繫起來，指南建議儘可能避免使用放療。然而，我們對這些患者的乳腺癌治療預後知之甚少。巴西學者根據一項匹配的病例對照研究分析了LFS患者乳腺癌治療相關的腫瘤結局。
研究方法
在這項匹配的病例對照研究中，記錄有TP53 PV的患者（mTP53組）是通過血液DNA收集來確定的。1999年至2022年間，聖保羅癌症研究所的遺傳小組對患者進行了跟蹤調查。評估了一組合併BC的LFS患者，並將其與遺傳性癌症小組中無致病性變異的BC患者對照隊列進行比較。所有可用的mTP53和乳腺癌患者都被邀請參加這項研究。對於每個mTP53病例，我們將匹配的患者納入對照組。
主要終點為無復發生存期（RFS），從乳腺癌診斷之日起一直考慮到局部或遠處復發。死亡和第二惡性腫瘤不被認為是RFS事件，因為mTP53患者因第二惡性腫瘤而發生其他腫瘤和死亡的風險增加。次要終點為臨床和病理特徵、對側乳腺癌發生率、總生存期（OS）和乳腺癌特異性生存率（BCSS）。
研究結果
在138名符合TP53檢測標準的女性中，93人被診斷為TP53 PV，81人是TP53 p.R337H攜帶者。在mTP53組中，46例患者發展為浸潤性乳腺癌；41例為局限性乳腺癌，5例為轉移性乳腺癌。轉移性乳腺癌患者被排除在分析之外。僅有4例患者在診斷乳腺癌前知曉mTP53狀態。
mTP53組乳腺癌診斷的中位年齡為40.2歲（範圍21.5～62.8歲），對照組為41.2歲（範圍3～74.9歲）。mTP53組的大多數患者（N=28，68.3%）攜帶胚系雜合子TP53 p.R337H PV（圖1）。
兩組中最常見的組織學類型是無特殊類型的浸潤性癌（93%和87%）。在mTP53組中，78%的患者為雌激素受體陽性，65.8%的患者為孕激素受體陽性，39%的患者為HER2陽性；在對照組中，76.0%的患者為雌激素受體陽性，65.8%的患者為孕激素受體陽性，26.8%的患者為HER2陽性（表1）。
兩組患者接受新輔助化療的比例相似（36.6%）。新輔助治療後，mTP53組中33.3%的患者達到病理完全緩解（pCR），對照組為36.7%（P=1.000）。表2詳細列出了接受輔助治療和新輔助化療的反應情況。所有HER2陽性患者均接受新輔助和/或輔助曲妥珠單抗治療。兩組患者乳房切除的比例也相似（分別為48.8%和41.5%；P=0.436）。mTP53組接受輔助放療的患者比對照組少（63.4%vs 93.9%；P＜0.001）。
經過mTP53組51個月和對照組41個月的中位隨訪後，14.6%的mTP53患者疾病復發，而對照組6.1%的患者出現疾病進展（P=0.177）。9.7%的LFS患者出現遠處復發，而對照組為4.9%，復發部位見表2。患者5年的RFS分別為79.4%（95%CI：59.2～90.3%）和93.6%（95%CI：79.1～98.1%）（HR 2.43，95%CI：0.74～8.01，P=0.143）（圖2）。17例LFS患者（41.4%）發展為第二惡性腫瘤；最常見的是對側乳腺癌（n=6；14.6%），其次是軟組織肉瘤（n=4；9.5%）和肺癌（n=3；7.3%）。mTP53組中有2例患者（7.7%），對照組中無患者在照射範圍內發生放療誘導的惡性腫瘤。對照組有9例（10.9%）發生第二惡性腫瘤。
為了評估兩組間輔助放療使用的差異是否會影響觀察到的結果，我們進行了兩項探索性分析。在單變量Cox回歸中，放療與總體隊列中的RFS無相關性（HR 0.91，95%CI：0.11～7.31，P=0.935），在mTP53隊列中也無相關性（HR 1.19，95%CI：0.13～10.7，P=0.874）。此外，在輔助放療分層時，mTP53組和對照組與RFS之間的相關性保持相似（HR 2.28，95%CI：0.64～8.14，P=0.203）。
在mTP53組，5例患者死亡（12.2%）；2例死於乳腺癌，3例死於其他惡性腫瘤（頜骨骨肉瘤、肺癌和多形性肉瘤）。對照組3例患者發生死亡（3.7%），2例死亡原因為乳腺癌，1例死亡原因為COVID-19感染。TP53組5年BCSS發生率為92.2%（95%CI：71.5%～98%），對照組為98.6%（95%CI：90.7%～99.8%）（HR 1.87,95%CI：0.25～13.48，P=0.534）。BCSS和OS曲線如圖3所示。
研究結論和討論
從組織學和分子特徵來看，LFS患者的乳腺癌以浸潤性癌為主，無特殊亞型，雌激素受體和HER2陽性頻率較高。事實上，在本研究中，LFS患者中雌激素受體陽性（78%）和HER2陽性（39%）的腫瘤比例很高。由於LFS患者存在第二惡性腫瘤的風險，本研究僅將同側復發和遠處復發視為RFS事件。同樣，考慮到LFS患者的競爭風險，選擇BCSS作為結果，以更好地說明乳腺癌行為和預後。
mTP53組的5年RFS僅為79.4%，而對照組5年RFS為93.6%，但兩組患者間的差異無統計學意義。雖然兩組之間的手術和全身治療類型相似，但與對照組相比，接受輔助放療的LFS患者較少，這可能是由於擔心繼發性放射誘導惡性腫瘤的風險。然而，本文提出的其他分析表明，在該隊列中，輔助放療的使用不影響RFS。
一項中國隊列研究還表明[1]，攜帶胚系TP53 PV乳腺癌患者的RFS、DRFS和OS均較差。在這項研究中，攜帶胚系mTP53的患者的復發或死亡風險比對照組（未選擇的乳腺癌患者）高2.24倍。然而，與本研究不同的是，任何原因的死亡也被認為是RFS和DRFS結果的事件。此外，各組接受的治療不詳細，限制了它們的可比性。另一項先前的研究表明[2]，LFS患者同側乳腺癌復發率較高。然而，在我們的隊列中，大多數病例出現遠處復發（12.1%）。
由於LFS的罕見性，在這一人群中評估癌癥結局的研究主要是小規模的回顧性隊列。考慮到研究的樣本量，我們認為不能排除LFS患者乳腺癌有明顯的疾病行為。此外，由於我們隊列中的大多數患者都有TP53 p.R337H PV，這些結果的普遍性是不確定的。因此，乳腺癌生物學也可能受到TP53 PV類型的影響。進行更多更大的多中心合作研究是有必要的，可能進一步闡明這些問題。
參考文獻：
1、Sheng S,Xu Y,Guo Y,Yao L,Hu L,Ouyang T,et al.Prevalence and clinical impact of TP53 germline muta-tions in Chinese women with breast cancer.Int J Cancer 2020;146(2):487–95.
2、Guo Y,Wan Q,Ouyang T,Li J,Wang T,Fan Z,Xie Y.Risk of ipsilateral breast tumor recurrence and contralateral breast cancer in patients with and without TP53 variant in a large series of breast cancer patients.Breast 2022;65:55–60.
3、Petry,Vanessa et al.「A
matched case-control study of the prognosis of early breast cancer in patients with Li-Fraumeni syndrome(BREAST TP53).」Breast(Edinburgh,Scotland),vol.68 157-162.7
Feb.2023,doi:10.1016/j.breast.2023.02.002
