人類皰疹病毒（HHV）普遍存在，而且可在人體內終身潛伏期，當免疫力下降或其他刺激的情況下可發生HHV再激活。新冠病毒感染常伴有過度炎症反應甚至細胞因子風暴，可能增加HHV再激活的風險，但目前尚缺乏相關數據的報導。近期，一項發表於《國際感染病雜誌》（Int J Infect Dis）的系統回顧和薈萃分析探討了這一問題。


皰疹病毒是普遍存在的雙鏈DNA包膜病毒，可在初次感染宿主後建立終身潛伏。目前主要有九種HHV：


  • 1型單純皰疹病毒（HSV1，口唇皰疹）
  • 2型單純皰疹病毒（HSV2，生殖器皰疹）
  • 水痘帶狀皰疹病毒（VZV，俗稱「纏腰龍」）
  • 巨細胞病毒（CMV，常見於免疫功能低下患者機會性感染）
  • 人類皰疹病毒6A（HHV6A，嗜淋巴細胞病毒）
  • 人類帶狀皰疹病毒6B（HHV6B，玫瑰疹病毒）
  • 愛潑斯坦－巴爾病毒（EBV，與鼻咽癌、淋巴瘤相關）
  • 人皰疹病毒7（HHV7，嗜CD4+ T淋巴細胞）
  • 卡波西肉瘤皰疹病毒（KSHV，常見於HIV感染者）
  • 人類皰疹病毒8（HHV8，常見於卡波西肉瘤中）


HHV的感染多數具有自限性。然而，HHV通常表現出廣泛的嗜細胞性，在初次感染和再激活過程中，HHV具有裂解性病原體特徵，可侵入並破壞細胞，而且潛伏感染的細胞能夠逃脫免疫監視，在多種刺激（如免疫抑制、共感染、心理壓力等）下從潛伏期轉為裂解期。那麼，人體感染新冠病毒（SARS-CoV-2）後是否會激活體內已存在的HHV？臨床上需要關注HHV再激活帶來的潛在危害，尤其像EBV、KSHV等具有致癌能力的病毒。


目前，在COVID-19的監測中，尚缺乏有關活動性HHV感染的患病率、發生率和臨床相關性數據，仍處於研究的早期階段。儘管有一些關於新冠患者合併感染的數據，但相關的診斷和治療方案仍然不足[2-3]。為了填補這一空白，Ana Banko等人開展了一項系統性回顧和薈萃分析，以評估所有與新冠患者活動性HHV感染相關的已發表文獻。


共有36項研究、49篇病例報告納入分析，涉及超過104萬名參與者，其中9427名新冠患者，超過103萬名非新冠患者。



在新冠感染人群中，活動性HHV感染的患病率分別為：


  • EBV：41%（95%CI：27%～57%），
  • HHV6：3%（17%～54%），
  • HSV：28%（1%～85%），
  • CMV：25%（1%～63%），
  • HSV1：22%（10%～35%），
  • VZV：18%（4%～34%）。



有7項研究比較了新冠和非新冠人群中HHV活動性感染的差異。


對這7項研究的薈萃分析顯示，新冠和非新冠之間的活動性EBV、CMV和HSV感染的患病率沒有顯著差異，但相較於非新冠人群，重症新冠人群的活動性EBV感染的患病率有顯著增加（OR 6.45，95%CI：1.09~38.13，P=0.040）。



總結點評


COVID-19可以引發免疫失衡，導致人體中處於潛伏期的人類皰疹病毒激活。這項系統回顧和薈萃分析結果顯示，有高達41%的新冠感染者存在EBV活動性感染，HSV、CMV、VZV等活動性感染患病率也在20%左右；而且相較於非新冠患者，重症新冠患者活動性EBV感染風險比為6倍，需注意EBV長期感染與鼻咽癌、淋巴瘤密切相關的危害。


新冠病毒入侵人體後，可通過病毒複製、干擾素活性失調和/或信號通路啟動所導致的過度炎症乃至細胞因子風暴，從而引發免疫失衡、激活HHV。其中，干擾素（IFN）是抑制HHV、使其處於潛伏期的重要因素[4-5]；此外，新冠病毒使得CD4+T、CD8+T和自然殺傷（NK）細胞的耗竭，也是HHV再激活的重要原因[6]。未來需要進一步的研究，以了解HHV再激活在新冠發病過程中的確切作用及其對臨床結局的影響，並建立可行的診療方案。


參考文獻

[1]Banko A, Miljanovic D, Cirkovic A. Systematic review with meta-analysis of active herpesvirus infections in patients with COVID-19: Old players on the new field [published online ahead of print, 2023 Jan 31]. Int J Infect Dis. 2023;S1201-9712(23)00037-1. doi:10.1016/j.ijid.2023.01.036

[2] Malekifar P, Pakzad R, Shahbahrami R, Zandi M, Jafarpour A, Rezayat SA, etal. Viral Coinfection among COVID-19 Patient Groups: An Update Systematic Review and Meta-Analysis. Biomed Res. Int. 2021;5313832.

[3] Pakzad R, Malekifar P, Shateri Z, Zandi M, Akhavan Rezayat S, Soleymani M, etal. Worldwide prevalence of microbial agents』 coinfection among COVID-19 patients: A comprehensive updated systematic review and meta-analysis. J. Clin. Lab. Anal. 2022;36(1).

[4] Le-Trilling VTK, Trilling M. Attack, parry and riposte: Molecular fencing between the innate immune system and human herpesviruses. Tissue Antigens. 2015;86(1):1–13.

[5] Acharya D, Liu GQ, Gack MU. Dysregulation of type I interferon responses in COVID-19. Nat. Rev. Immunol. 2020;20(7):397–398.

[6] Zheng M, Gao Y, Wang G, Song G, Liu S, Sun D, etal. Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients. Cell. Mol. Immunol. 2020;17(5):533–535.