2023-02-09

編者按：慢性肝臟疾病是全球主要的疾病負擔，近年來，隨著C型肝炎病毒清除藥物問世和逐漸普及，慢性B型肝炎亦在預防和治療上取得重大突破，酒精性肝病（Alcoholic liver disease，ALD）逐漸成為全球慢性肝臟疾病的主要病因之一。特別在中國，隨著人民生活水平逐漸提高，飲酒人數呈逐年遞增，中國酒精性肝病的發病率快速上升，成為非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和B肝之後的中國第三大肝病。

中華醫學會肝病學分會成立30周年大會暨2022年中華醫學會肝病學分會學術年會期間，中山大學附屬第三醫院消化科吳斌教授在肝病相關消化病專題發表了題為「酒精肝的關鍵問題」的主題報告，並應本刊邀請將精彩內容分享如下，供讀者學習參考。

一、酒精性肝病發病率、相關死亡逐漸升高和年輕化

最近一項柳葉刀研究表明[1]，慢性肝病在2019年導致歐洲287 000人死亡，占歐洲所有死亡人數的3%，其中飲酒是導致慢性肝病相關死亡的主要原因，酒精相關的死亡高峰年齡為40～50歲，遠早於其他吸菸以及肥胖相關疾病（如肺癌或2型糖尿病）的死亡高峰年齡（圖1）。此外，研究[1]還納入了歐洲國家32個國家的數據，發現肝病導致歐洲每年20萬人口過早死亡，歐洲未來30年的健康預期壽命將降低0.4至1.3年，其中46%的死亡歸因於酒精（圖2）。

酒精性肝病發病率逐年上升的重要原因是酒精消耗量的逐年增長。據統計，2000年至2016年間，全球範圍內人均飲酒量由5.7 L增長到6.4 L。2016年全球飲酒人數約為24億，其中男性占15億，女性占9億[3]。更值得注意的，青少年群體飲酒人群也是逐年增加，酒精使用呈現年輕化趨勢[4]（圖3）。

在中國，2016年因飲酒死亡的人數約70.9萬人，其中男性占65萬，女性占5.9萬。中國是B肝大國，B肝病毒感染仍是目前中國肝硬化的第一病因，但隨著公共衛生政策的推行以及治療手段的提高，B肝肝硬化的發病率逐年降低，而酒精性肝硬化的發病率在中國僅次於乙型病毒性肝炎後肝硬化，且逐年增長。

值得注意的是，重度飲酒會加重B肝肝硬化的疾病進展。中山大學附屬第三醫院的一項臨床研究表明，相對於單獨病因肝硬化，酒精合併B肝肝硬化患者的肝功能更差，更易出現消化道出血以及肝癌等肝硬化併發症，酒精和B肝病毒協同促進了肝硬化的疾病進程[5,6]（圖4）。

二、酒精性肝病的易感因素、涉及的機制有待進一步闡明

酒精性肝病是由於長期大量飲酒導致的肝臟疾病，病變初期常表現為脂肪肝，進而可發展成酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化，嚴重者可導致廣泛的肝細胞壞死甚至肝功能衰竭。短期內嚴重酗酒也可能導致重症酒精性肝炎（Severe alcoholic hepatitis，SAH）、慢加急性肝功能衰竭。

酒精性脂肪肝是酒精性肝病的早期病變，90%以上的長期大量飲酒人群會出現脂肪肝，但只有8%～20%的長期大量飲酒者會進展為嚴重的酒精性肝病及肝硬化，這提示有多種的危險因素參與了疾病的發生發展，如遺傳背景、飲酒量、肥胖、合併肝炎病毒感染等（圖5）。

如前所述，合併肝炎病毒感染是重要的危險因素，特別在我國，有大量的酒精肝合併B肝患者。我們的研究表明，酒精肝合併B肝的患者有更嚴重的病情和預後，二者不是簡單的疊加，而是具有協同作用，具體的機制涉及HBx作為B肝病毒的重要致病蛋白，可以通過誘導乙醛脫氫酶2泛素化降解以促進乙醛介導的酒精性肝炎。肥胖是慢性肝病的另一個主要病因，研究表明，肥胖和酒精可協同促進慢性肝病進展，增加了纖維化、肝癌的發生以及死亡風險[2]。

酒精性肝病和代謝性脂肪肝病（非酒精性脂肪肝）的疾病進展非常相似，均可經歷脂肪肝、脂肪性肝炎、纖維化、肝硬化和肝癌。在組織學上，兩者很難區分，病理改變均包括了不同程度的脂肪變性、肝氣球樣變以及小葉炎症和Mallory-Denk小體，但酒精性肝炎也有特殊的病理改變，如門脈急性炎症（大量中性粒細胞浸潤）以及膽汁淤積是在非酒精性脂肪肝中沒有的（圖6）。二者在脂質組學上的差異和在疾病進展中的不同機制是研究的熱點。

目前認為，酒精性肝病涉及到多因素、多途徑、多層次的損傷，而且各因素之間相互作用，共同促進酒精性肝病的發生發展（圖7）[7]。

三、需重視酒精性肝病診斷和分型，探索無創診斷方法

規範和全面的診斷是良好治療效果的基礎，近年全球範圍陸續修訂更新了酒精性肝病指南及共識。酒精性肝病臨床診斷標準是有長期飲酒史，一般超過5年，折合乙醇量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d；或2 周內有大量飲酒史，折合乙醇量＞80 g/d，但不同國家對飲酒量的標準略有不同。同時具有典型的肝臟生化改變，排除其他原因的肝病。

儘管肝活檢有助於診斷ALD，但各國診斷和評估標準不盡相同，而且肝活檢有創、成本高。因此，無創性血清生物學標誌物、基於超聲彈性成像技術和磁共振彈性成像技術的肝臟硬度測量在ALD患者診斷和預後中的評估受到了廣泛關注，研究發現頭髮以及尿液等標本的葡萄糖醛酸乙酯、硫酸二乙酯和磷脂醯乙醇可作為酒精性肝病診斷的新型生物標誌物[8]。

值得注意的是，酒精的損害不止局限於肝臟，長期大量飲酒還會引起酒精性腦病（如Wernick腦病、柯薩可夫精神病、慢性酒精中毒性痴呆），酒精性心肌病，酒精性腎病及酒精性腸病等，因此在酒精肝病患者就診時需做全面的評估以制定個體化的治療方案。

酒精性肝病的分型包括脂肪肝、酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，AH）、肝纖維化、肝硬化及其併發症。臨床最顯著特徵是AH，表現為黃疸的急性發作，嚴重時可導致慢加急性肝衰竭和肝外器官衰竭。AH可分為輕、中和重度。重症AH的Maddrey 判別函數評分＞32 或終末期肝病模型（ MELD）評分＞20，30天死亡率可高達30%。其他評分如ABIC（年齡、血清膽紅素、國際標準化比值、血清肌酐）評分和格拉斯哥AH評分以及Lille評分也被廣泛使用（圖8）[8]。其中，Lille評分模型引入了動態變化的膽紅素，能更確切地反映AH患者的病情，可用來評估糖皮質激素治療應答情況， Lille 評分＞0.45分認為患者對糖皮質激素無應答。

四、酒精性肝病患者的治療需規範，重視長期管理

與其他肝病患者相比，酒精性肝病患者治療的依從性較差。治療的首要原則就是嚴格戒酒，對於戒酒困難的酒精成癮患者可給予巴氯芬，ACG與EASL指南均建議戒酒應給予患者充分的心理社會支持。此外，酒精肝患者應給予充分的營養支持，在戒酒的基礎上提供高蛋白、低脂飲食，並注意補充維生素B、維生素C、維生素K及葉酸。對於SAH患者，在沒有禁忌證情況下，最常應用潑尼松龍40 mg/d或甲基潑尼松龍32 mg/d，口服或靜脈應用均療程可根據Lille評分調整。對於激素治療無效的SAH及終末期ALD患者，應考慮肝移植。

酒精性肝病的患者應該長期管理和定期隨訪，警惕酒精復飲，定期進行肝臟功能、營養狀態、心臟、腦等重要器官功能的評估，針對性地調整治療方案，才能改善患者的生存質量和預後。

小結

全球範圍的ALD疾病負擔日益加重，儘管地域差異以及種族基因背景不同，重度飲酒必然會增加肝病風險，應避免過度飲酒，合併肥胖和胰島素抵抗、營養不良、病毒性肝炎以及其他肝病的患者應嚴格戒酒，以免加重肝病進程。除戒酒外，酒精性肝病治療應加強營養支持確保熱量攝入。

參考文獻：

[1] Karlsen TH, Sheron N, Zelber-Sagi S, et al. The EASL-Lancet Liver Commission: protecting the next generation of Europeans against liver disease complications and premature mortality. Lancet. 2022. 399(10319): 61-116.

[2] Ntandja Wandji LC, Gnemmi V, Mathurin P, Louvet A. Combined alcoholic and non-alcoholic steatohepatitis. JHEP Rep. 2020. 2(3): 100101.

[3] Alcohol use and burden for 195 countries and territories, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2018. 392(10152): 1015-1035.

[4] Tapper EB, Parikh ND. Mortality due to cirrhosis and liver cancer in the United States, 1999-2016: observational study. BMJ. 2018. 362: k2817.

[5] Abassa KK, Wu XY, Xiao XP, Zhou HX, Guo YW, Wu B. Effect of alcohol on clinical complications of hepatitis virus-induced liver cirrhosis: a consecutive ten-year study. BMC Gastroenterol. 2022. 22(1): 130.

[6] Iida-Ueno A, Enomoto M, Tamori A, Kawada N. Hepatitis B virus infection and alcohol consumption. World J Gastroenterol. 2017. 23(15): 2651-2659.

[7] Seitz HK, Bataller R, Cortez-Pinto H, et al. Alcoholic liver disease. Nat Rev Dis Primers. 2018. 4(1): 16.

[8] Crabb DW, Im GY, Szabo G, Mellinger JL, Lucey MR. Diagnosis and Treatment of Alcohol-Associated Liver Diseases: 2019 Practice Guidance From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2020. 71(1): 306-333.