多種合併症，老年UC患者如何治療安全又有效？

2023-01-21

僅供醫學專業人士閱讀參考

老年UC合併糖尿病、LTBI、雙側股骨頭無症狀壞死患者，維得利珠單抗助力達標

潰瘍性結腸炎（UC）是一種慢性非特異性炎症性腸病（IBD)，其病程遷延反覆，發病率在我國呈逐年增長趨勢^[1,2]。UC可發生在任何年齡，主要呈現雙峰型發病高峰，第一高峰出現在15~30歲之間，第二較明顯的高峰在50~70歲之間。但隨著全球人口老齡化的日益加深，老年發病的UC患者呈上升趨勢。老年患者合併症多，病情複雜，對治療方案安全性要求顯著增加，需全面評估選擇兼顧療效及安全性的疾病管理方案。

本期我們邀請上海吳淞中心醫院消化內科沈祥國醫生，分享了1個經典案例，看看維得利珠單抗如何有效治療，老年UC反覆發作合併多種合併症的患者。

作者簡介

沈國祥醫生

上海吳淞中心醫院消化內科
主方向為炎症性腸病臨床診療
擅長膽胰疾病診療，熟練消化內鏡操作
近兩年在多項全國IBD案例比賽中均晉級全國總決賽並獲獎
發表SCI、核心論著多篇，參與編譯著作2部
主持寶山區科協基金一項
CCCF認證醫師

典型案例

患者男，68歲。

外院診療病史

2020年6月29日某醫院腸鏡：插鏡至回末、距肛緣2～10cm黏膜充血、水腫、觸之易出血，散在糜爛淺潰瘍形成，黏膜細顆粒狀失去光澤，直腸散在點狀充血，被診斷為UC。

2020年7月，因「反覆腹痛黏液膿血便8年，加重伴腹瀉半月」外院住院診療。完善全面篩查，但出院小結未見腹部CT/MR檢查，未見TSPOT、PPD、結核抗體檢查結果。只有胸部CT提示「兩側肺尖陳舊性結核灶」，且餐後血糖異常升高。診斷為UC E2 中度；腦梗死個人史；2型糖尿病。予以地塞米松、康復新、慶大黴素灌腸，美沙拉嗪口服 3g 每天一次（qd）聯合肛栓 0.5g 每晚一次（qn）進行治療，症狀好轉後出院。

2020年9月，患者症狀反覆，且顯著加重，腹痛腹瀉黏液血便達6-8次/日，在外院行腸鏡檢查。結果顯示：插鏡至回末，距肛緣28cm以下至直腸可見黏膜瀰漫充血水腫、糜爛、自發性出血，大量白色分泌物，血管紋理消失，結腸袋消失。直腸黏膜充血、近肛門口可見少量白色分泌物。診斷為UC E2 活動期 Mayo 3分。患者述外院準備行系統性激素治療，先予以異煙肼預防性治療2周余停藥，原因不詳，激素灌腸2月後停用，否認靜脈/口服激素；雖然使用甲硝唑灌腸，但該院本次出院小結，無機會感染證據及相關診斷；患者訴後續繼續美沙拉嗪口服聯合肛栓治療。

2021年6月行外院腸鏡複查，插鏡至回末，直腸近肛緣輕度炎症。診斷為直腸輕度炎症。

2021年7-9月，患者因血便，在某醫院肛腸科按照「痔瘡」治療，無效，外院再次複查腸鏡。結果顯示：插鏡至回末，距肛緣25-10cm可見黏膜連續糜爛充血、多發小潰瘍，可見陳舊性出血斑，血管紋理消失，余結直腸黏膜光滑，黏膜下血管紋理清晰。診斷為UC E2。未調整治療方案，未住院，繼續美沙拉嗪治療。

經過外院反覆治療，患者自述只進行了前後共計約4個月激素灌腸，否認系統性激素用藥，之後均為莎爾福 3g qd 口服，0.5g qn 納肛，後激素自行停藥。

2022年1月因UC症狀第一次入院

現病史：

患者於2022年1月入院我科，排便每日4～5次不成型便，伴有膿血，無發熱、無腸外表現。

既往史：

28歲（40年前）結核病史，TSPOT/PPD陽性，潛伏性肺結核感染（LTBI），自述已治癒，未復發。58歲時曾因「腦梗死」住院治療，治療後恢復可，無明顯後遺症；否認食物藥物過敏史，否認其他傳染病史，否認遺傳、免疫、腫瘤家族史。既往因服用阿司匹林出現上消化道潰瘍伴出血，後停用。

輔助檢查

糞常規：紅細胞 15-20個，白細胞 15-20個，鈣衛蛋白 511.02ug/g，隱血及轉鐵蛋白陽性；
炎症指標：CRP 0.6mg/L；ESR 19mm/H；
血常規：WBC、PLT未見明顯異常；糖化血紅蛋白 7.2%。

腫瘤指標/CMV/HSV/EBV/自身抗體及抗肝抗體譜/抗O/類風濕因子/免疫球蛋白/補體C3、C4/HLA-B27/細胞因子/糞培養及寄生蟲篩查均未見明顯異常。

結核檢查：T-SPOT、結核抗體IgG、IgM均陰性（異煙肼治療後14個月）；TSPOT：結核分枝桿菌γ干擾素釋放試驗（T-N) 0.28（＜0.35 IU/mL）；結核分枝桿菌特異性T細胞γ干擾素釋放試驗陰性(-)。

20220110腸鏡檢查：插鏡至回末，距肛緣28～10cm可見四壁黏膜鵝卵石樣表現、散在潰瘍、小片狀糜爛、可見新鮮血跡及膿性分泌物，10cm至肛緣四壁黏膜散在紅斑、充血水腫明顯（圖1）。診斷為UC、E2、活動期、乙狀結腸Mayo 3分、直腸Mayo 2分。

圖1 入院時腸鏡檢查圖

胸部CT：兩肺上葉纖維條索灶及鈣化灶。兩肺上葉氣腫伴肺大泡，左肺下葉結節，主動脈及冠脈硬化（圖2）。

圖2 入院時胸部CT

CTE：乙狀結腸局部腸壁增厚伴周圍多發稍大淋巴結，考慮炎性病變可能大；前列腺點狀鈣化灶。闌尾稍增粗。

胃鏡：膽汁返流性胃炎，糜爛性胃炎，十二指腸球部假憩室。

盆腔MRI：肛周、會陰軟組織未見明顯異常，增強未見明顯異常強化。所見盆腔內未見明顯積液，未見明顯腫大淋巴結。附見：雙側股骨頭斑片狀異常信號影，呈T1WI低、T2WI高信號影，增強後強化（圖3）。結論：肛周、會陰軟組織未見明顯異常。雙側股骨頭異常信號影，懷疑股骨頭壞死。

圖3 盆腔MRI

骨密度檢查：顯示骨量減少。

股骨頭CT：右側股骨頭變形、塌陷，右側股骨頭骨質內見囊性骨吸收破壞區，部分邊緣硬化，左側股骨頭局部密度增高，余雙側髖臼骨質增生，關節在位，關節間隙未見明顯異常（圖4）。檢查結論：右股骨頭壞死改變，左股骨頭局部密度增高，建議進一步MRI檢查。

圖4 股骨頭CT

診斷：

UC（E2 慢性復髮型活動期；Mayo總評分10分；Mayo內鏡直腸2分，乙狀結腸3分）；合併雙側股骨頭無症狀壞死；2型糖尿病；LTBI；腦梗死個人史。

治療方案：

美沙拉嗪 4g qd po，美沙拉嗪灌腸液 4g qn；補充維生素D鈣片；骨科會診，建議嚴密隨訪，嚴禁負重，必要時手術更換股骨頭。

美沙拉嗪灌腸液灌腸10天後，複查糞常規，未見紅白細胞，隱血陽性；糞鈣衛蛋白降至316ug/g，由於TSPOT目前陰性，外送完善糞艱難梭毒素檢測後，2022年1月19日，第一次維得利珠單抗300mg靜滴，過程順利；

患者最終於2022月1月20日出院，囑繼續美沙拉嗪口服聯合灌腸治療，隨訪後視情況逐步停藥；2月17日，糞鈣衛蛋白 33.2ug/g，CRP 4.6mg/L；2月28日完成第三次維得利珠單抗治療；第一次注射一周內排便逐步減少至每日1次成型黃色便。

誘導期結束啟動異煙肼單藥預防性抗癆

診療計劃：

20220228按計劃入院行第三次維得利珠輸注。本次入院前，2月下旬起夜受涼後出現反覆乾咳。

輔助檢查：

20220228 肺部低劑量CT平掃+冠狀位重建：左肺下葉炎症，左肺下葉結節，建議抗炎後複查。兩肺上葉纖維條索灶及鈣化灶，考慮陳舊性結核可能。兩肺上葉氣腫伴肺大泡。胸膜局部增厚。主動脈及冠脈硬化（圖5）。

圖5 二次入院肺部CT

20220302 誘導期結束TSPOT監測：結核分枝桿菌γ干擾素釋放試驗（T-N) 0.75↑（＜0.35 IU/mL）；結核分枝桿菌特異性T細胞γ干擾素釋放試驗陽性(+)。

治療方案調整：

按計劃行第三次維得利珠單抗治療，誘導期結束同步開始聯合異煙肼0.3g/d預防性抗癆。呼吸科會診，咳嗽及左下肺炎症考慮普通肺炎，予以莫西沙星0.4g qd口服。

轉歸：

咳嗽症狀顯著改善。3月22日門診複查左肺下葉炎症顯著好轉（圖6）。

圖6 複查肺CT

20220430 糞常規，發現隱血試驗陽性↑，轉鐵蛋白：陽性；鈣衛蛋白：34.85ug/g。

20220703完成第五次輸注，病情穩定：TSPOT定期監測結核分枝桿菌γ干擾素釋放試驗（T-N) 0.76↑ （＜ 0.35 IU/mL）；結核分枝桿菌特異性T細胞γ干擾素釋放試驗陽性(+)。與20220302 TSPOT檢測值（0.75）無明顯變化，LTBI狀態穩定。

20220704 腸鏡檢查（圖7）：提示黏膜癒合

圖7 2022年7月4日腸鏡複查

目前完成第八次維得利珠單抗輸注，無任何不適主訴。

案

例

總

結

該老年患者合併多種基礎疾病，糖尿病、LTBI、雙側股骨頭無症狀壞死，激素治療存在絕對及相對禁忌，抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）治療LTBI復發風險較大；既往UC治療中使用了長期激素灌腸、美沙拉嗪口服聯合局部治療並已優化，但是並不能有效控制病情，導致UC頻發、早期復發。最終在生物製劑維得利珠單抗治療下UC症狀得到良好控制，腸鏡達成黏膜癒合。

此外，我們在臨床篩查中已發現多例UC患者合併無症狀股骨頭壞死，多伴有骨質疏鬆，國外文獻亦有無激素暴露IBD合併骨壞死案例，早期規範化篩查，早發現及預防可有效避免致殘。本病例提示我們，任何時候，在上激素前，都要篩查骨密度、股骨頭，且如有相應臨床症狀，需針對腰椎/外周關節進行篩查。

專家點評

」

徐燦教授

上海市長海醫院

UC具有診斷難、治療難、防復發難、長期管理難等特點，屬於消化系統難治性病種^[3]。老年UC在臨床上並不少見，這些患者通常高齡，合併症多，病情更為複雜^[4]。本例患者充分印證了這一點，3年內反覆入院治療，治療方案為美沙拉嗪口服聯合局部治療，激素灌腸治療，但效果不理想，UC頻頻復發。對此，2019年美國胃腸病學會（ACG）指南提出，對於中重度活動性UC患者，可將激素和生物製劑「平行選擇」^[5]。

然而，回顧患者的病歷，其合併的股骨頭壞死是激素治療的絕對禁忌；同時，糖尿病為激素治療相對禁忌；LTBI還會顯著增加激素治療的風險。此外，長期激素灌腸不能除外激素經結直腸吸收產生系統性副作用風險，故激素不適合本例患者。於是，患者的治療選擇指向生物製劑。而2021年美國胃腸病協會（AGA）老年IBD患者專家共識^[6]指出，「老年患者不推薦系統性激素治療，該類患者中維得利珠單抗及烏司奴單抗應為更加優先的推薦。」

那麼，在眾多的生物製劑中，維得利珠單抗是如何脫穎而出的？

首先，患者3年來病情反覆，在控制症狀的同時，要力爭降低復發的可能性。既往研究證明，達到持續性症狀緩解和內鏡黏膜緩解的UC患者，臨床復發的風險較低（1年復發風險11.8％）^[7]。而維得利珠單抗在臨床緩解和黏膜癒合方面，積累了充分的循證醫學證據，即使是老年患者，也足夠強效。

GEMINI 1研究顯示，維得利珠單抗促進UC黏膜癒合的療效在第6周誘導期即顯示出與安慰劑相比的顯著優勢（40.9% vs 24.8%，P＝0.001）^[8]；VARSITY研究結果證實了維得利珠單抗相比阿達木單抗具有更優的臨床緩解和黏膜癒合的療效（31.3% vs 22.5%和39.7% vs 27.7%，P＜0.01）^[9]。另一項臨床試驗數據則表明，維得利珠單抗治療UC、克羅恩病（CD）患者的有效性在老年患者和年輕患者之間相似^[10]，提示維得利珠單抗在老年患者中也可獲得同樣的療效。

其次，患者合併多種疾病，還存在結核菌潛伏性感染，治療的安全性格外重要。維得利珠單抗是目前唯一的腸道選擇性生物製劑，能夠精準靶向作用於腸道，療效確切且可避免其他系統性生物製劑產生的問題如感染、腫瘤風險增加等^[11]。薈萃分析顯示，接受抗TNF藥物治療的IBD患者，其結核病風險是對照人群的2到2.5倍^[12]。相比之下，維得利珠單抗就更為安全。2017年Gut上的一項研究證實，維得利珠單抗治療不增加感染和嚴重感染風險^[13]。

種種證據表明，維得利珠單抗是本患者目前的最優選擇。實踐證明，維得利珠單抗也確實取得了滿意的療效，第一次注射一周內，患者排便逐步減少至每日1次的成型黃色便。治療近半年後，腸鏡下達成黏膜癒合，且多種合併症病情穩定。相信在後續的治療中，患者會進一步獲益，告別反覆，自在生活。

」

專家簡介