2023-01-12

作者：上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院石浩強

腎上腺素是由機體腎上腺髓質所釋放的激素，當人體受到某些刺激時會分泌出該激素，導致呼吸加快，心跳與血液流動也會加快，瞳孔放大，從而為身體活動提供更多的能量，應激性變得更加敏銳。

腎上腺素是急救必備藥物，那是如何被發現的？有哪些應用？又有哪些注意事項呢？聽筆者娓娓道來關於腎上腺素的「前世今生」！

「勵志」的發家史

1855年，倫敦蓋伊醫院的托馬斯•艾迪生醫生(Thomas Addison)發現了一種後來被命名為「艾迪生病」的疾病，該病是由於患者腎上腺受損所引起的。「無心插柳柳成蔭」，研究人員對病例中發現的一些腺體成分產生了濃厚的興趣。1859年，英國醫生亨利•薩爾特（Henry Salter）報導，哮喘這一頑疾在突然的驚恐或劇烈的短暫興奮狀態下可以立即被控制，這可能是史上關於腎上腺素治療效果的首次描述。

1894年，英國醫生喬治•奧利弗（George Oliver）和生理學家愛德華•謝弗（Edward Schafer）發現，腎上腺髓質提取物對動物的心率和血壓都會產生影響，且可能是通過刺激了小動脈的收縮來加快心率和增高血壓。1899年，美國的生物化學家和藥理學家約翰•雅各布•阿貝爾（John Jacob Abel）在多年研究提純這種激素提取物的有效成分，即腎上腺素的過程中達到了頂峰，並將其稱為Epinephrin。但是，奧地利生理學家和生化學家奧托·馮·弗斯（Otto von Furth）和日本生化學家高峰讓吉（Jokichi Takamine）對阿貝爾分離出來的腎上腺素提出了質疑，認為Epinephrin的純度不夠且沒有活性，這讓阿貝爾非常沮喪。之後，高峰讓吉在1901年成功地分離出了「純淨、穩定、結晶狀」的腎上腺素，並將其命名為Adrenalin。一開始，只有帕克•戴維斯公司（Parke-Davis＆Company）的奧德里奇認同高峰讓吉的研究結果，他比較了Adrenalin的物理和化學性質，並分離出了相同的分子。之後有更多的科學家開始認同高峰讓吉，認為阿貝爾純化的Epinephrin是沒有活性的。但事實上，二人關於腎上腺素的爭鬥延續了二三十年，且愈演愈烈。

1927年，高峰讓吉去世5年後(也就是專利之戰失敗25年後)，阿貝爾聲稱高峰讓吉生前曾經拜訪了他，並修改了他提純腎上腺素的方法。後來，人們發現了高峰讓吉的一份研究筆記，文本通過日語和英語顯示，在阿貝爾聲稱的高峰讓吉到訪之前，他就已經提純到了腎上腺素。之後，阿貝爾提起訴訟，但最終還是高峰讓吉勝訴了。由此，Adrenalin成為了高峰讓吉和Parke-Davis藥廠的專利名稱。

此後，英國和歐洲藥典都使用Adrenalin，但美國藥典仍然使用Epinephrin。事實上，阿貝爾聲名顯赫，他是美國第一個藥理學系的首任主席，1905年《生物化學雜誌》的兩位創始人之一，也是1908年《美國藥理學和實驗療法雜誌》的創始人，其影響力在當時遠遠勝於高峰讓吉。在很長一段時間裡，美國科學家們更相信阿貝爾，而不是高峰讓吉。儘管對於Adrenalin已有多次爭論，但美國的教科書和科學家仍在使用Epinephrin。

輝煌的成果往往伴隨著曲折的經歷。隨著提純技術的發展，腎上腺提取物在小動脈收縮中的作用得到了完全證明，科學和醫學研究人員自然而然地將他們的注意力轉向了腎上腺素的臨床治療上。早在1900年，粗腎上腺素提取物就被用於哮喘和枯草熱患者，並被測試認定可以緩解哮喘症狀。傑西•布洛瓦（Jesse Bullowa）和大衛•卡普蘭（David Kaplan）通過皮下注射純腎上腺素成功地治療了哮喘患者，使腎上腺素成為嚴重哮喘發作時的一種推薦緩解療法。到了1904年，德國化學家弗里德里希•斯托茲（Friedrich Stolz）通過合成一種酮型腎上腺素（即腎上腺酮），製造出了第一種合成激素。第2年，弗里德里希將腎上腺酮轉化為腎上腺素，使大規模生產腎上腺素成為了可能。美國生理學家卡爾•威格斯（Carl Wiggers）更是在1905年就證明了合成腎上腺素對腦血管的收縮作用。

給藥途徑

1920年，布萊恩•梅蘭德 (Brian Melland)發表在《柳葉刀》(The Lancet)雜誌上的一份報告支持皮下注射腎上腺素的方法，認為皮下注射腎上腺素是一種有效的治療哮喘的方法，而當腎上腺素口服治療時，則缺乏有效的治療效果。

其實早在1910年，當喬治•巴格（George Barger）和亨利•戴爾（Henri Dale）將腎上腺素作為氣溶膠使用時，患者的哮喘症狀也得到了改善。

1913年，《哮喘及其根治方法》的作者詹姆斯•亞當（James Adam）就指出，「從鼻黏膜、喉部或氣管吸收藥物」應被視為腎上腺素的替代途徑。

至此，腎上腺素對基礎研究和醫學應用的重要性，母庸質疑。

適應證

1、腎上腺素可用於支氣管痙攣導致的嚴重呼吸困難（如支氣管哮喘）；

2、藥物所引起的過敏性休克（如青黴素引起的過敏性休克）的搶救；

3、延長浸潤麻醉用藥的作用時間；心臟停搏的搶救；

4、蕁麻疹、花粉症、血清反應等過敏反應；

5、局部止血，如鼻黏膜、齒齦出血；

6、過度宮縮、心臟傳導阻滯和頸動脈過敏所致的暈厥；

7、對容量復甦無效的低血壓或休克；

8、開角型青光眼等。

注意事項

1、用1mg/ml的腎上腺素注射液做心內或靜脈內注射前必須稀釋。

2、由於腎上腺素可引起劇烈的血管收縮，從而導致組織壞死，因此，不推薦動脈內注射。

3、對于洋地黃化的病人，由於可能增加腎上腺素對於心肌的敏感性，故滴眼時需要格外小心謹慎。

4、反覆在同一部位注射腎上腺素可能會引起組織壞死，應注意更換注射部位。

5、滴眼液應在縮瞳藥用後至少5分鐘後再用，以免引起額痛或頭痛。

高血壓、器質性心臟病、冠狀動脈疾病、糖尿病、甲狀腺功能亢進、洋地黃中毒、心源性哮喘等患者禁用。

腎上腺素的不良反應包括呼吸困難、心悸、面色蒼白、出汗、噁心、嘔吐、乏力、眩暈、頭痛、震顫、焦慮等。

使用前需檢查是否有變色（是否變為粉紅色或棕色），是否有渾濁或顆粒，如果性狀發生改變，請勿使用。

藥物相互作用

單胺氧化酶抑制劑可以增加腎上腺素的升壓作用，用藥後的2周內禁用腎上腺素。

① 與三環類抗抑鬱藥合用可增加心率加快和血壓升高的發生概率。與洋地黃類藥物合用可誘發心律失常。

② 與氯丙嗪合用可引起嚴重的低血壓。

③ 與麥角胺、麥角新鹼、縮宮素合用可加劇血管收縮，從而引起嚴重的高血壓或周圍組織缺血。

④ 與β受體阻滯劑合用，可出現異常血壓升高，心動過緩和支氣管收縮等不良反應。

⑤ 與利血平、胍乙啶合用，可引起高血壓和心動過速。

⑥ 與硝酸酯類藥物合用，腎上腺素的升壓作用會減弱，但硝酸酯類的抗心絞痛作用也會減弱。

預充式腎上腺素筆

目前，安瓿裝的腎上腺素注射液在臨床上比較常見，價格非常便宜，但使用起來較為繁瑣，此點對於臨床搶救是不利的。而預充式的腎上腺是一種將一定量的腎上腺素儲存於自動注射器中的腎上腺素筆，使用快捷，應急狀態下患者甚至可以自己注射使用。

追根溯源，在上個世紀70年代，美國生物化學工程師謝爾登•卡普蘭（Sheldon Kaplan）發明了一種可以自行注射的裝置被軍方所採用，裝置裡面灌注了神經毒氣的解毒劑，目的是為了在化學戰爭的緊急情況下保護士兵。之後，卡普蘭又設計了預裝腎上腺素的注射器，使得人們在經過簡短的培訓後就可以自行注射，而且就算穿著衣褲也可以直接注射。到了1987年，預充式腎上腺素注射筆EpiPen在美國上市，目前已經是家喻戶曉的治療急性過敏的急救藥物。不過該藥非常昂貴，其價格從2008年的100美元上漲到2016年驚人的600美元，從而引發了民眾的強烈抗議和集體訴訟，最終經過4年的漫長訴訟流程，直至2021年7月，輝瑞公司才同意支付超過3.45億美元來達成和解。