梁寒教授力薦：Bemarituzumab靶向治療FGFR2b胃癌/胃食管結合部癌：隨機、雙盲、安慰劑對照、II期研究

Qoo

2023-01-05

編者按：千里黃雲百日曛，北風吹雁雪紛紛本期，文獻薦讀欄目胃癌主編——天津醫科大學腫瘤醫院梁寒教授進行胃癌領域的相關文獻薦讀。棟「梁」之材，共赴一場思想之約，以供交流。

第一期

胃癌主編梁寒教授力薦

黃文柏博士編譯：《Bemarituzumab靶向治療FGFR2b胃癌/胃食管結合部癌：隨機、雙盲、安慰劑對照、II期研究（FIGHT）》

專家簡介

梁寒教授

天津醫科大學腫瘤醫院胃癌中心主任、主任醫師

中國抗癌協會理事

天津抗癌協會理事

中國醫師協會腫瘤外科專業委員會候任主任委員

中國抗癌協會胃癌專委會主任委員

黃文柏醫師

天津醫科大學腫瘤醫院胃部腫瘤科住院醫師

背景

HER-2陰性晚期胃或胃食管結合部腺癌患者預後不佳。近來研究發現約30%HER-2陰性胃癌患者過表達成纖維細胞生長因子受體2b（FGFR2b）蛋白，該蛋白或可成為胃癌新型治療靶點。本研究探討FGFR2b單克隆抗體Bemarituzumab聯合mFOLFOX6一線治療FGFR2b胃癌/胃食管結合部腺癌的安全性和有效性。

方法

FIGHT (NCT03694522)是一項Ⅱ期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共17個國家144個臨床機構入組年齡大於18歲，HER-2陰性，ECOG 0-1分，FGFR2b過表達的胃或胃食管結合部腺癌患者。既往接受過FGF-FGFR通路選擇性抑制劑治療的患者排除在外，符合條件的患者按1：1隨機，每兩周予以mFOLFOX6 (奧沙利鉑 85 mg/m², 亞葉酸鈣 400 mg/m², 5-FU 400 mg/m² 序貫2400 mg/m² 持續46 h)聯合Bemarituzumab (15 mg/kg)或安慰劑。患者接受治療直到出現疾病進展、不可接受的毒性、拒絕治療或者死亡。主要終點為ITT人群無進展生存期。

Figure 1. Trial profile

研究結果

2017-11-14至2020-5-8共對910名患者進行篩查，155名患者被隨機分配至Bemarituzumab組(n=77)或安慰劑組(n=78)。中位年齡為60歲(IQR 51-67)，44例(28%)女性，111例(72%)男性，89例(57%)為亞洲人，61例(39%)白人。截至分析，中位隨訪10.9個月(IQR 6.3-14.2)，中位PFS, Bmarituzumab組為9.5個月(95% CI 7.3-12.9)，安慰劑組為7.4個月(5.8-8.4) (HR 0.68, 95%CI 0.44-1.04, p=0.073)。常見的3級及以上不良反應為中性粒細胞數減少，Bmarituzumab組76例中有23例[30%]，安慰劑組77例中有27例[35%])，角膜疾病(18[24%]vs 0)、中性粒細胞減少症(10[13%] vs 7[9%])、口腔炎(7[9%]vs1[1%])和貧血(6 [8%] vs 10[13%])。Bmarituzumab組24例(32%)嚴重的治療相關突發不良事件，安慰劑組28例(36%)。嚴重的mFOLFOX6治療相關不良事件，Bmarituzumab組9例(12%)，安慰劑組15例(19%)。Bmarituzumab組51例(67%)患者發生了角膜事件(特殊不良事件)，安慰劑組8例(10%)，其中Bmarituzumab組僅18例(24%)3級角膜事件。Bmarituzumab組3例患者發生治療相關死亡(2例因敗血症，1例因肺炎)，安慰劑組未發生。

Table 1. Demographics and baseline disease characteristics, efficacy

population

Figure 2. Progression-free survival (A) Progression-free survival. Analyses of progression-free survival were stratified according to geographical region and administration of a single dose of mFOLFOX6 while awaiting prescreening FGFR2b results. Vertical bars indicate censoring. (B) Subgroup analysis of progression-free survival in patients with overexpression of FGFR2b in at least 5% and at least 10% of tumour cells. NR=not reached.

Figure 3. Overall survival (A) Overall survival in intention-to-treat population. Analyses of overall survival were stratified according to geographical region and administration of a single dose of mFOLFOX6 while awaiting prescreening FGFR2b results. Vertical bars indicate censoring. (B) Subgroup analysis of overall survival in patients with overexpression of FGFR2b in at least 5% and at least 10% of tumour cells. NR=not reached.

Table 2. Adverse events occurring in ≥10% and grade ≥3 adverse events in ≥2% of patients in the safety population (n=153)

結論

這項探索性的II期研究儘管在PFS方面沒有統計學顯著改善，但Bmarituzumab組治療顯示出良好的臨床療效。Bemarituzumab聯合mFOLFOX6治療初治、FGFR2b過表達的晚期胃或胃食管結合部腺癌的III期驗證性研究正在進行中。

主編評語

成纖維細胞生長因子受體(FGFRs)是跨膜酪氨酸激酶受體，通過與其配體結合能激活下游PI3K-AKT和MAPK-ERK通路。FGFR2通路的激活是胃癌發生發展的重要途經^[1]，胃癌FGFR2b過表達/FGFR2基因擴增的比例可達5-10%，在HER2陰性患者中甚至能達到30%^[2]。

Bemarituzumab是首個針對FGFR2b受體的特異性IgG1抗體，能夠強效阻斷成纖維細胞生長因子（FGF）配體結合及激活FGFR2b受體，從而抑制一系列的下游信號通路，控制腫瘤進展，並觸發抗體依賴細胞介導的細胞毒作用（ADCC），起到和化療協同增效的作用^[2]。

FIGHT^[3]研究中Bemarituzumab組ORR為 53% (95% CI 40–65) ，安慰劑組40% ( 95% CI 28–54)。相比安慰劑，Bemarituzumab聯合mFOLFOX6改善了患者的PFS（mPFS 9.5個月 vs 7.4個月，HR 0.68, 95%CI: 0.44-1.04, p=0.073）。中位OS分別為19.2個月 vs 13.5個月（HR 0.60，95% CI：0.38-0.94）。其中FGFR2b表達超過10%的亞組，Bemarituzumab組中位OS更是高達25.4個月，在安慰劑組這一亞組的中位OS只有11.1個月。在FGFR2b免疫組化檢測為過表達且FGFR2 ctDNA檢測為擴增的患者中，Bemarituzumab組疾病進展風險降低了85%，死亡風險降低90%。Bemarituzumab填補了FGFR2b過表達、HER2陰性胃癌治療空白。期待III期研究結果進一步驗證，使更多FGFR2b過表達的患者得到獲益。

參考文獻

1. Catenacci DV, et al. J Clin Oncol. 2020 Jul 20;38(21):2418-2426. PMID: 32167861.

2. Catenacci DV, et al. Future Oncol. 2019 Jun;15(18):2073-2082. PMID: 31094225.

3. Wainberg ZA, et al. Lancet Oncol. 2022 Nov;23(11):1430-1440. PMID: 36244398.