成癮是可遺傳的。目前有理論認為，物質/藥物（substance）引起的神經環路變化會促進成癮的發展。全基因組關聯研究已經開始支持成癮傾向的多基因結構，並揭示與風險相關的基因位點可分為：與一般廣譜成癮傾向相關的基因位點，和與特定物質成癮風險相關的基因位點。
基於這一認知，近日，Ryan Bogdan團隊將這些基因組發現與目前對成癮神經生物學的理解相結合，提出了一種新的成癮神經生物學(GINA)模型。他們在Nature Reviews Neuroscience雜誌上發表了最新的研究成果，名為「The Genetically Informed Neurobiology of Addiction (GINA) modely」。
當長期經常使用某種物質有助於維持體內平衡時，就會出現成癮。成癮者常常追求增加物質的數量、劑量和效力，以試圖獲得在最初使用期間經歷的越來越短暫的「快感」。在本文中，作者將人類成癮遺傳研究的知識整合到腦部疾病模型中，進而提出一個新模型：成癮的遺傳信息神經生物學 (GINA) 模型。
基於大腦的成癮模型
根據最新的成癮神經生物學模型，皮質紋狀體，和皮質邊緣環路中的物質和/或經驗依賴性改變（圖1）驅動的三個成癮階段：狂歡–中毒、退縮-負面影響和全神貫注-預期。
在成癮神經生物學模型的暴飲暴食階段，物質誘導的神經獎勵迴路刺激提供了積極的強化作用，這個階段對成癮的影響最大。
隨著重度物質的持續使用和向嚴重 SUD 的發展，有學者提出物質的強化特性轉變為負強化。這種向成癮的戒斷-負面影響階段的轉變以痛苦和快感缺乏為標誌，以及在沒有藥物作用的情況下出現的令人厭惡的生理狀態和心理狀態。
在該模型的第三階段，藥物使用與獎勵和緩解的反覆配對導致認知上的關注——對藥物的預期，以期獲得這些效果，這通常以藥物渴望的主觀體驗為特徵。
圖1.成癮的皮質紋狀體和皮質邊緣迴路。
成癮遺傳學
SUD 的遺傳在很大程度上是跨物質共享的，但也存在重要的特定物質（圖2）。GWAS 表明，在考慮到成癮的共同遺傳後，殘留和物質特異性變異，通常由編碼代謝因子和物質特異性受體的基因變異賦予。與成癮相關的 GWAS 已經開始揭示與成癮的三階段神經生物學模型趨同的證據，並強調了易感性在該框架內的作用。
揭示功能性神經影像學表型的遺傳結構更具挑戰性。UKB中t-fMRI 和靜息態功能連接表型的 GWAS 顯示遺傳力低，並且識別出的基因位點很少。因此，儘管成癮的功能性神經影像學研究很突出，但遺傳性極低。
圖2.SUD的基因結構。
先天和/或因果關係？
由於精神病表型和大腦表型之間存在適度但顯著的遺傳相關性，因此成癮相關位點的變異與神經表型之間的關聯部分歸因於這些變異的多效性。然而，如果成癮被概念化為藥物暴露的升級，而大腦表型作為這種長期暴露的目標，那麼藥物相關基因位點變異對大腦的任何影響都可能代表遺傳因果關係（這可以通過孟德爾隨機化進行測試，圖3）。解釋 SUD 多基因性質的現代遺傳因果關係方法可以估計共享遺傳的比例或識別可能是因果關係的遺傳變異。
腦成像 GWAS 中發現的遺傳變異與物質使用和 SUD 的 GWAS 中發現的遺傳變異之間相關性的證據。這些研究為成癮家族史與大腦結構和功能之間的關聯提供了令人信服的支持，在物質使用開始之前進行調查，並進一步支持神經發育假說。然而，即使是關於產前暴露的研究也因遺傳易感性的代際傳遞而變得混亂。
圖3.使用基因組學來驗證成癮假設。
GINA模型
作者概述了成癮發展的綜合框架——GINA 模型（圖4）。 GINA 模型的核心是多基因影響。獎賞、負面影響和執行功能背後的神經環路以及藥物特異性途徑，它們充當多基因影響、成癮風險和後遺症的基礎。環境因素充當過濾器，基因-大腦關聯通過它影響成癮相關行為。雖然 GINA
模型是作為一個框架來整合臨床和人群成癮的成像和遺傳學研究的，但它也可以擴展到評估 SUD。
圖4.GINA模型
結 論
將遺傳學和神經科學結合在一起，尤其是在考慮環境因素的背景下，可以為成癮的起源提供可靠的理解。它甚至可以為預防從無問題使用到適應不良使用的關鍵轉變提供線索，並闡明有效的治療途徑。
通過提出綜合 GINA 模型，作者鼓勵採用多因素視角來看待成癮——這一過程代表了遺傳易感性和環境風險以及恢復力的動態聯結，這是通過與發育相關的大腦成熟和物質引起的大腦改變來實現的。
原文連結：
https://www.nature.com/articles/s41583-022-00656-8
參考文獻：
Bogdan R, Hatoum AS, Johnson EC, Agrawal A. The Genetically Informed Neurobiology of Addiction (GINA) model. Nat Rev Neurosci. 2023 Jan;24(1):40-57. doi: 10.1038/s41583-022-00656-8. Epub 2022 Nov
29. PMID: 36446900.
編譯作者：Ayden（brainnews創作團隊）
校審：Simon（brainnews編輯部）
