Covid-19誘發心臟功能障礙(包括心肌炎)

心血管疾病及其危險因素也是SARS-CoV-2的易患因素。SARS-CoV-2感染也加重了心血管疾病使危重率、呼吸機支持高需求、ICU住院和死亡率增加。在因Covid-19住院的成年患者中,高達24%的患者出現心臟損傷或功能障礙。Covid-19可能誘發一系列心血管併發症,包括急性冠狀動脈綜合徵、心肌炎、應激性(Takotsubo)心肌病、心律失常和血栓栓塞性疾病。

COVID-19合併CVD(心血管疾病)對結局的影響

多項研究表明, 在COVID-19中合併心血管疾病與較嚴重的病程和更高的死亡率有關。Figliozzi等人的薈萃分析顯示,既往有心血管疾病的COVID-19發生重症病率[OR3.15, 95% CI 2.26 - 4.41]達三倍,重症定義為死亡、嚴重感染、ICU住院和/或使用機械通氣或疾病進展。充血性心力衰竭被認為是危險因素,可導致COVID-19危重症和更高的死亡率的結局。Tomasoni等人證實,有心衰病史的患者預後較差,死亡率和住院併發症較高。Ssentongo等人的薈萃分析得出結論,心衰合併COVID-19的死亡率增加一倍(OR2.03,95% CI1.28 - 3.21)。僅次於心血管疾病,COVID-19心血管危險因素與其危重症和更高死亡率相關。

COVID-19加劇了糖尿病患者高血糖。英格蘭的一項全人群研究顯示,T1DM者住院內COVID-19相關死亡的ORs為3.51 (95% CI 3.16 3.90),T2DM為ORs為2.03 (95% CI 1.97 2.09)。在肥胖患者中,COVID-19的危重症和死亡率也有所增加。一項包括399 461名確診患者的匯總分析得出結論,肥胖者COVID-19有更高的陽性風險(OR 1.46, 95% CI 1.30 - 1.65)、住院(OR 2.13, 95% CI 1.74-2.60)、ICU住院(OR 1.74, 95% CI 1.46-2.08)和死亡率(OR1.48, 95% CI1.22 -1.80)。慢性腎病是另一種與COVID-19相關的危重症疾病。較低的腎小球濾過率與COVID-19死亡的高風險相關。高血壓是新冠肺炎患者最常見的合併症之一。多項薈萃分析得出的結論是,高血壓的存在顯著增加了COVID-19危重症或死亡率的概率,儘管肥胖合併高血壓時更普遍,但其關係還應進一步澄清。老年群體的病死率最高。一項包括611583例患者的薈萃分析強調了年齡對死亡率的決定性作用。年齡在≥80歲的患者死亡率最高,比年輕患者高6倍。這強調了一個事實,即年齡增長是COVID-19危重症的主要危險因素

COVID-19的心血管表現及臨床病程

以往的冠狀病毒疫情,如嚴重急性呼吸綜合徵(SARS)和中東呼吸綜合徵(MERS),證實與CV發病率有關。SARS常見心血管併發症為低血壓、心肌炎、心律失常和心源性猝死。SARS感染期間的診斷檢查顯示心電圖改變、亞臨床左室舒張功能損害和肌鈣蛋白升高。COVID-19的心臟表現似乎與以前暴發的其他冠狀病毒類似。COVID-19住院患者入院時心肌損傷的證據很常見。通常有損傷證據的患者年齡較大,有更多的CV合併症和危險因素。肌鈣蛋白水平升高與機械通氣支持需求增加和更高的住院死亡率相關。全身性病毒感染和ACS之間存在著許多潛在的聯繫。有證據表明,活動性COVID-19會增加AMI和缺血性卒中的風險。斑塊不穩定和供需失衡是COVID-19可能引發ACSs的機制。因此,在疑似COVID-19的患者中,有一部分突然和不明原因的在家死亡可能的解釋是由3型心肌梗死。多個病例報告顯示,有COVID-19症狀性時就存在急性心肌炎,但確切的發病率仍不清楚。德國的一項前瞻性研究對100名COVID-19康復患者進行了心臟磁共振(CMR)成像研究。研究表明,60%的患者有持續的心肌炎症。心律失常是COVID-19患者心血管疾病的常見表現之一。COVID-19特異性的慢性心律失常尚未被描述。關於COVID-19患者室速(VTs)和房顫(AF)等惡性心律失常頻率的數據仍然有限。小型臨床研究估計,COVID-19患者中新發房顫的發生率在3.6%至6.7%之間。中國早期研究表明,心衰失代償是COVID-19最常見的併發症之一。心力衰竭和COVID-19可能通過直接病毒浸潤、炎症或心臟纖維化聯繫在一起。COVID-19代謝需求的增加也可出現亞臨床心衰或原有心衰加重。血清B型利鈉肽(BNP)水平升高與死亡率顯著增加有關。一項薈萃分析顯示,11.5%的COVID-19患者的並發心衰。

靜脈血栓栓塞性疾病(VTE)越來越被認識到是導致重症COVID-19住院患者病情迅速惡化的關鍵因素。多個小型研究報告了血栓栓塞事件的發生率在25%至31%之間。150例COVID-19-ARDS患者和145例非COVID-19-ARDS患者的傾向匹配比較得出結論,VTE事件,特別是PTE在COVID-19-ARDS患者中明顯更為普遍。這些報告也證明了炎症和血栓前標誌物以及VTE和死亡率之間的關聯。COVID-19患者急性心臟損傷、血管功能障礙和血栓形成的存在,對潛在的長期心血管影響提出了重要問題,目前尚不清楚COVID-19是否會導致持續性心肌損傷和/或是否與冠狀動脈疾病和心衰的長期風險增加有關。需要對COVID-19患者進行廣泛(心臟)隨訪,以減輕潛在的長期不良身心健康影響。

COVID-19與心血管系統相關的疾病病理生理機制

SARS-CoV-2是一種獨特的新型包膜單鏈核糖核酸(RNA)病毒。它具有與表面刺突蛋白相對應的表面突出。SARS- CoV-2的自然宿主可能是菊蝠,但中間宿主尚不清楚。SARS- CoV-2具有很強的毒性,傳播能力比以前的SARS病毒(2003年爆發)更大,在感染者體內的豐度很高(痰中RNA高達10億拷貝/mL),並且在被污染的表面具有長期穩定性。雖然SARS-CoV-2的傳染性大於流感病毒或SARS -冠狀病毒,但需要更多的數據來準確評估。傳播主要通過液滴傳播、直接和間接接觸,也可能通過空氣傳播。病毒潛伏期為2-14天(多為3 - 7天)。在潛伏期是有傳染性的。SARS-CoV-2開始在出現上呼吸道症狀前1-2天檢測到。輕症病例發現早期有病毒清除,其中90%的患者在發病後第10天反覆檢測逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)陰性。相比之下,在嚴重病例中,倖存者病毒排除的中位持續時間為20天(四分位數範圍:17-24)。存活者在上呼吸道觀察到的最長病毒排除時間為83天。新冠病毒通過宿主受體ACE2進入細胞引發感染(圖1)。ACE2是一種多功能蛋白。其主要生理作用是血管緊張素(Ang) II轉化為Ang-(1-7)和Ang I轉化為Ang-(1-9),這是CV保護肽。然而,在COVID-19的背景下,ACE2也通過其作為冠狀病毒受體的功能參與了SARS。ACE2在肺泡上皮細胞中的高水平表達促進了病毒進入肺泡上皮細胞,從而通過細胞表面相關的跨膜蛋白絲氨酸2 (TMPRSS2)或原蛋白轉化酶等過程增強了SARS-CoV-2刺突蛋白的結合(圖1)。有趣的是,最近發現的神經蛋白酶1 (NRP1)在與ACE2和TMPRSS2共同表達時可以極大地增強傳染性。NRP1的作用似乎是SARS-CoV-2特異性的,在SARS-CoV中沒有發現。在宿主細胞質內,病毒基因組RNA被釋放並複製,導致新形成的基因組RNA,其被加工成含有病毒粒子的囊泡,囊泡與細胞膜融合釋放病毒。新型冠狀病毒主要通過飛沫、呼吸道分泌物和直接接觸經呼吸道傳播。ACE/ACE2似乎被SARS-CoV-2感染破壞,這可能在COVID-19嚴重肺損傷和呼吸衰竭中發揮致病作用。除肺外,ACE2在心臟、血管和胃腸道中也有高表達。其他受體也可以促進SARS-CoV-2的進入。

圖1表達ACE2的細胞(這包括2型肺細胞,心肌細胞,周細胞,內皮細胞,可能還有其他類型的細胞)中ACE2在調控SARS-CoV-2感染的關鍵作用(A)和ADAMTS17降低ACE2的表面表達(B)。

(A) SARS-CoV-2刺突蛋白(S1)被絲氨酸蛋白酶跨膜蛋白絲氨酸2引物,使其能夠與膜結合形式的ACE2相互作用。這是病毒內化和後續複製所必需的。其他受體也可以促進SARS-CoV-2的進入,例如神經蛋白酶1。

(B)膜結合ACE2可以通過ADAMTS17從細胞膜脫落產生可溶性ACE2。這種機制可能會限制病毒的入侵。ACE2,血管緊張素轉換酶2;ADAMTS17,一種具有血栓反應蛋白基元17的分解素和金屬白酶;NRP1,神經蛋白酶-1;SARS-CoV-2,嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2;S1,刺突蛋白1;跨膜蛋白酶絲氨酸2。

COVID-19主要是一種呼吸系統疾病,心血管合併症對COVID-19結局的影響以及COVID-19的心血管表現和臨床病程——許多患者還患有心血管疾病,如高血壓和肥胖、急性心肌損傷和心肌炎(圖2)。這可能是繼發於肺部疾病,因為急性肺損傷本身會導致心臟負荷增加,尤其在已有心衰的患者中可能存在問題。考慮到腎素-血管緊張素系統(RAS)/ACE2在心血管系統中的重要病理生理作用以及ACE2在人心臟、血管細胞和周圍細胞中表達這一事實,CVD也可能是一種主要現象。體外研究表明,SARS-CoV-2以ACE2和組織蛋白酶依賴的方式直接感染人(誘導多能幹細胞來源)的心肌細胞。抗病毒藥物瑞德西韋可以抑制這些作用。值得注意的是,雖然瑞德西韋在體外生物學上能夠抑制心肌細胞的作用,但它不能改善總體死亡率、通氣啟動時間或住院時間。

圖2 COVID -19的心血管參與-主要表現和假設機制。SARS-CoV-2在跨膜血管緊張素轉換酶2上錨定,進入2型肺細胞、巨噬細胞、內皮細胞、周細胞和心肌細胞等宿主細胞,導致炎症和多器官功能衰竭。特別是內皮細胞或周細胞感染可導致嚴重的微血管和大血管功能障礙。此外,與免疫過度反應相結合,它可以潛在地破壞動脈粥樣硬化斑塊的穩定,並解釋急性冠脈綜合徵的發展。嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2感染呼吸道,特別是2型肺細胞,表現為全身炎症和免疫細胞過度激活的進展,導致「細胞因子風暴」,導致IL-6、IL-7、IL-22和CXCL10等細胞因子水平升高。隨後,活化的T細胞和巨噬細胞可能浸潤感染的心肌,導致暴發性心肌炎和嚴重心臟損傷的發展。細胞因子風暴可以進一步加劇這一過程。同樣,病毒入侵可引起心肌細胞損傷,直接導致心肌功能障礙,導致心律失常的發生。CXCL10, C-X-C基序趨化因子配體10;IL-6,白細胞介素6;SARS-CoV-2,嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2。

SARS-CoV-2誘導的心肌細胞內通路與病毒反應、干擾素炎症信號、細胞凋亡和氧化應激有關。高血壓、ACE2和COVID-19的關係。如上所述,在嚴重疾病的COVID-19患者中(包括:ARDS或死亡),既往有高血壓的高於未有的。高血壓和COVID-19之間潛在機制被認為最有可能與年齡和相關共病(即肥胖)引起的混雜因素有關。早期的研究沒有進行年齡調整,但在最近的研究中,當年齡被考慮在內時,高血壓與70歲前的高風險相關,而在70歲以上的患者中風險較低。老年患者出現這種反向關係的原因尚不清楚,但可能與老年人群肥胖患病率的下降有關,也可能與反向因果關係有關,即老年人體重減輕或體重不足往往與重大的潛在疾病有關。此前的推測表明,用RAS抑制劑治療高血壓可能會影響SARS-CoV-2與ACE2的結合,從而促進疾病。高血壓合併肥胖的高頻群集性發病表明,肥胖,即中樞性肥胖,可能為病毒複製、免疫激活和細胞因子擴增提供了一個儲庫,從而導致更嚴重的COVID-19疾病。這是基於一些實驗發現,RAS抑制劑導致ACE2組織水平的代償性增加,血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)可能對暴露SARS-CoV-2的患者有害。然而,需要強調的是,沒有明確的證據表明使用ACEIs或ARBs會導致人體組織中ACE2的上調。來自血液樣本的現有數據表明,循環ACE2水平與腎素血管緊張素醛固酮系統拮抗劑的使用之間沒有關聯。在人類腎臟中也發現了類似的發現,ACE2表達的增加與年齡有關,但與高血壓或抗高血壓治療無關。在實驗模型中,ARBs似乎也具有潛在的保護作用。在最近對大量人類腎臟進行的一項研究中,高血壓和抗高血壓治療都沒有改變SARS-CoV-2進入的關鍵受體的表達,此外,ACE2很可能對腎臟有保護作用,但表現出與年齡相關的增加。最近在義大利倫巴第地區對6272名SARS-COV-2感染患者進行的基於人群的病例對照研究顯示,沒有證據表明ACEI或ARB會影響COVID-19的風險,而武漢的一項研究表明,在1128名住院患者中,使用ACEI/ARBs也與COVID-19的更高風險或COVID-19的嚴重併發症或死亡無關。最近,對1584名COVID-19住院患者進行了回顧性分析。發現停用ACEI、ARBs或-β受體阻滯劑與死亡風險增加有關,而停用鈣通道阻滯劑和利尿劑則無關。這支持了主要CV學會先前的指導,即服用ACEIs或arb的患者不應停止治療。

COVID-19急性心臟損傷與心肌炎

COVID-19患者在發熱數天後出現肌鈣蛋白水平升高的急性心臟損傷證據,表明與病毒感染相關的心肌損傷。SARS-CoV-2引起心肌損傷的機制仍不清楚,但可能部分與SARS-CoV-2對心肌細胞的直接作用有關,或者與心臟和冠狀血管中ACE2的上調有關。COVID-19的呼吸衰竭和缺氧也可能對心肌造成損害,心肌炎症的免疫機制可能尤其重要。例如,心臟損傷通過釋放促炎細胞因子導致先天免疫反應的激活,以及通過分子擬態激活適應性自身免疫類型機制。雖然初步研究表明,心肌炎可能發生在COVID-19的早期,但最近的研究在顯示心肌炎與SARS-CoV-2感染之間的關聯方面不太令人信服。心肌炎的明確診斷應基於既定的組織學和免疫組織化學標準進行心肌內膜活檢或屍檢。雖然已經在死於COVID-19,109的患者的心臟中證明了病毒的存在,但心肌炎的心肌內膜活檢標準(經典類型的急性淋巴細胞性心肌炎或淋巴細胞性炎症性心肌病)尚未得到令人信服的證明。因此,心肌炎似乎是SARS-CoV-2感染過程中不常見的併發症。

COVID-19免疫系統失調與心血管疾病

炎症機制和免疫反應的基礎是激活心血管疾病包括動脈粥樣硬化、心衰和高血壓。COVID-19的炎症反應可能至少是導致合併CV病一些關鍵方面。首先,SARS-CoV-2可能進入細胞的另一個受體是分化簇209。CD209在促進病毒侵入心臟和血管組織免疫細胞的巨噬細胞中表達。更重要的是,在COVID-19嚴重病例中,在COVID-19患者中觀察到包括IL-6、IL-2、IL-7、粒細胞集落刺激因子、C-X-C基序趨化因子配體10、趨化因子(C-C基序)配體2和腫瘤壞死因子α在內的多種細胞因子全體性升高,這與細胞因子釋放綜合徵(CRS)的特徵相對應。血管通透性改變可導致非心源性肺水腫,並促進ARDS和多器官功能障礙。血清IL-6水平高是CRS的常見特徵。IL-6是COVID-19死亡的臨床預測指標。因此,IL-6靶向可能被允許用於COVID-19治療CRS。最後,研究表明高血壓與患者循環淋巴細胞和CD8 T細胞功能障礙有關,與CVD的發展有關。肥胖被認為在炎症反應的放大和免疫失調中起著關鍵作用。CD8 T細胞是抗病毒免疫的支柱;因此,它們的功能障礙會使機體無法有效地靶向病毒感染的細胞。

參考文獻:

1.European Society of Cardiology guidance for the diagnosis and management of cardiovascular disease during the COVID-19 pandemic: part 1—epidemiology, pathophysiology, and diagnosis.European Heart Journal (2022) 43, 1033–1058.

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