從慢性B型肝炎的自然病程來看，相較於HBeAg陽性患者，HBeAg陰性患者的HBsAg陰轉率發生較高，由此帶來一個熱點話題，即HBeAg陰性患者核苷（酸）類藥物（NA）停藥誘發HBsAg陰轉和臨床治癒，我們是否可以實現。
在「第九屆華夏上海肝病論壇」中，北京大學基礎醫學院病原生物學系暨感染病研究中心魯鳳民教授作「HBeAg陰性患者NA停藥誘發HBsAg陰轉和臨床治癒，我們準備好了嗎？」學術分享，肝膽相照平台將精彩內容整理成文，以饗讀者。
多角度視角看待
HBeAg陰性慢B肝患者臨床治癒
（1）從公共衛生的角度，追求B肝臨床治癒更有助於推進WHO提出的2030年消除B肝危害的目標。追求HBsAg陰轉可顯著改善慢B肝患者遠期不良結局。針對慢性HBV感染者，獲得HBsAg清除，其發生肝癌、失代償肝硬化、肝移植和/或死亡發生風險均顯著改善。對於HBV相關肝癌患者，獲得HBsAg清除也可顯著降低肝癌復發風險。
（2）從治療的角度，我們目前處於NA為主要治療藥物的抗病毒時代。根據指南要求，針對HBeAg陰性的慢B肝患者，AASLD和EASL均提出HBsAg消失才可考慮停藥，而中國指南提出不僅要HBsAg消失且產生HBsAb並穩定12個月及以上才可以停藥。
但是長時間的NA治療下，慢B肝患者極少發生血清HBsAg消失。香港一項針對全球10個國家地區23個中心7679例慢B肝初治患者的研究提示，使用恩替卡韋或替諾福韋治療8年， HBsAg的消失率分別為1.69%和1.34%。針對長期NAs治療的累積血清HBsAg陰轉率，HBeAg陽性患者陰轉率為1%-11.8%，而HBeAg陰性患者小於1%。由此應運而生一系列問題與挑戰：一是久治不愈，需要長期用藥的累積藥物副作用之虞；二是久治不愈，鞏固治療後停藥的安全性之虞；三是久治不愈，於患者依從性問題。
儘管如此，追求HBeAg陰性慢B肝的臨床治癒也並非絕對不可能。2013年的研究提示，停藥3年的HBeAg陰性慢B肝患者仍有三分之一可以維持穩定的病毒學應答。基於此，APASL更新了HBeAg陰性慢B肝患者停藥的指征：NAs經治並獲得完全病毒學應答≥2年且非肝硬化慢B肝患者可考慮密切監測下停藥。
（3）從臨床治癒的時間線角度，2015年APASL正式提出「停藥規則」，2018年將NAs停藥聯合密切監測命名為「停藥-觀察」，部分HBeAg陰性慢B肝患者實現了從無限期治療到有限期治療的模式轉變，提出停藥時HBsAg滴度越低，安全停藥的可能性越大。2021年Berg和Lampertico提出「停藥-反彈-治癒」，使部分HBeAg陰性慢B肝患者因規則停藥實現了臨床治癒。但是這一觀點遭到了台灣學者的質疑，因為他們觀察到，停藥以後沒有病毒學反彈，也沒有臨床復發的最安全NAs停藥組，在停藥後發生HBsAg自發清除的比例最高；其次是有病毒學反彈，但沒有臨床復發；再其次是有臨床復發，但不需要治療；最差的是有病毒學反彈及臨床復發且還需要治療的患者。因此，他們建議將之前的模式改為「停藥-治癒」更為妥當。
（4）從HBsAg滴度水平角度，停藥點更低的血清HBsAg水平利於停藥隨訪中HBsAg的自發消除，相較於歐洲白人患者（＜1000 IU/mL），亞洲患者需要更低的血清HBsAg水平（＜100 IU/mL）才會有較好的HBsAg陰轉積累。
（5）從停藥後風險的角度，儘管與繼續接受NAs治療的患者相比，長期NAs治療且獲得有效病毒學和生化學應答的HBeAg陰性非肝硬化慢B肝患者，在停藥後隨訪期內（3-5年）的HCC發生風險未見增加（P=0.836），但停藥的風險仍不容忽視。一項納入了1076例CHB患者的NAs停藥後隨訪研究隊列中，在隨訪期間（中位隨訪44.3個月），有53.2%出現ALT異常和近20%的患者肝炎復發，且多數復發的患者需要重新啟動治療；RETRACT-B研究中，NAs停藥後48個月累積臨床復發率為54.6%，這些復發患者中又有54.7%需要重新啟動治療。儘管重新啟動治療後對多數患者是安全的，但REEF-2研究中有1例受試者雖然重新啟動了NAs治療，但仍迅速發展為亞急性肝衰竭，並因此緊急接受了肝移植。
（6）從臨床治癒監測角度，HBV RNA有助於指導NAs治療下的「安全停藥--治癒」。NAs等能有效阻斷rcDNA的形成，但要耗竭cccDNA池需要長時間的鞏固治療；NAs對HBV RNA病毒樣顆粒的產生和釋放無影響，因此血清中HBV DNA/RNA的共同消失才提示cccDNA消失/轉錄沉默。
循環血及肝組織內顯著降低的HBsAg
或有利於抗HBV特異的免疫重建
獲得性免疫中的抗HBV特異T細胞、B細胞發揮控制感染、清除病毒的作用，但是持續高水平的HBsAg水平會使這些細胞功能受損，非特異性炎症因子介導的持續肝臟炎症會引起肝細胞壞死、再生，誘發肝纖維化、肝硬化，最終導致肝細胞癌。來自新加坡的一項研究顯示，慢性HBV感染者的抗HBs特異T細胞隨患者年齡增長而減少；而抗HBc特異性T細胞數量則無明顯變化。因此，如果通過降低病毒抗原不足以使慢B肝患者重建其抗HBV特異性免疫功能的話，通過治療降低病毒抗原的水平是否是NA停藥後HBeAg陰性患者獲得HBsAg自發清除所必須？值得廣大學者思考。
（圖片源自幻燈）
部分HBeAg陰性慢B肝患者在NA停藥後不發生病毒學反彈的可能機制：① NA治療下患者cccDNA池因缺乏從頭感染及內補充而耗竭：NAs可有效抑制子代病毒DNA產生；rcDNA合成過程中NA的摻入不可逆地終止了病毒DNA鏈的延伸，使「子代病毒」不具有感染性；② 殘存cccDNA池的表觀修飾沉默：HBV轉錄抑制後，宿主細胞被降解抑制的SMC5/6恢復表達並轉錄沉默HBV cccDNA；其它表觀修飾所致cccDNA轉錄沉默。
2022的AASLD會上Harry L.A. Janssen提出了HBeAg陰性慢B肝停藥策略。針對HBeAg陰轉超過3年的鞏固治療的慢B肝患者，或HBeAg陰性超過3年實現完全病毒學抑制的慢B肝患者，如不存在肝纖維化或肝硬化，願意接受停藥後監測，且亞洲人表面抗原＜100IU/mL時，在患者積極配合下可以考慮停藥。
（圖片源自幻燈）
臨床亟待解答的問題
1. 什麼樣的NA經治患者可以嘗試「停藥→治癒」模式？血清HBsAg<1500IU/mL足夠嗎？
2. 080的數據顯示，長期接受NA治療的患者有較高的比例符合嘗試「停藥-治癒」條件，停藥後是否大部分能實現臨床治癒？
3. 對停藥反彈者的優化治療，選擇NAs還是長效干擾素？
4. 對停藥未反彈者也未出現HBsAg消失患者，如何處理提升陰轉率？啟動干擾素治療嗎？
5. 停藥點血清HBV RNA檢測（聯合HBsAg水平）是否可以提高NAs停藥安全性？
6. 經濟效益問題：目前密集監測的成本可能高於NA治療，最佳檢測策略是什麼？
參考文獻 上下滑動查看
1. Terrault NA, Wahed AS, Feld JJ, et al. Incidence and prediction of HBsAg seroclearance in a prospective multi-ethnic HBeAg-negative chronic hepatitis B cohort. Hepatology. 2022 Mar;75(3):709-723.
2. Le Bert N, Gill US, Hong M, et al. Effects of Hepatitis B Surface Antigen on Virus-Specific and Global T Cells in Patients With Chronic Hepatitis B Virus infection. Gastroenterology. 2020 Aug;159(2):652-664.
3. Yang S, Zeng W, Zhang J, et al. Restoration of a functional antiviral immune response to chronic HBV infection by reducing viral antigen load: if not sufficient, is it necessary? Emerg Microbes Infect. 2021 Dec;10(1):1545-1554.
4. 高林, 毛天皓, 彭思雯,等. 核苷(酸)治療下較短的cccDNA半衰期或給"B肝治癒"點燃希望[J]. 中華肝臟病雜誌, 2022, 30(01):99-102.
5. Allweiss L, Giersch K, Pirosu A, et al. Therapeutic shutdown of HBV transcripts promotes reappearance of the SMC5/6 complex and silencing of the viral genome in vivo. Gut. 2022 Feb;71(2):372-381.
6. 魯鳳民，於樂成，高林，姜倩倩，陳香梅，莊輝. HBeAg陰性慢性B型肝炎患者停藥後HBsAg可陰轉：停藥-治癒策略或許正在來臨. 中華醫學雜誌 2022 年11 月1 日第 102 卷第 40 期 Natl Med J China, November 1, 2022, Vol. 102, No. 4
專家簡介
魯鳳民 教授
▪北京大學肝病研究所教授、北京大學基礎醫學院病原生物學系主任，北京大學感染病中心教授。
▪研究方向：B型肝炎病毒及相關肝病、肝癌發病機制及診斷等。
▪承擔課題：國家「傳染病防控科技重大專項」、自然科學基金委及北京市科委項目等課題。
▪主要學術成就：提出HBV 整合致癌新機制；實驗證實HBV RNA病毒樣顆粒的存在，補充完善了HBV的生命周期；提出了以血清HBV RNA檢測預測核苷類藥物停藥風險潛在價值；首次提出肝臟彈力測定可用於評估不同病因肝臟炎症活動，拓展了其用途；明確了血清GP73可作為不同病因肝硬化的無創診斷指標等。
▪在New England Journal of Medicine、Journal of Hepatology、Hepatology、Cancer Research等雜誌發表130餘篇SCI論文(著)，被引用近萬次。
▪曾作為參加人兩次獲得國家科技進步二等獎；作為牽頭人獲中華醫學會科技進步二等獎1次。
來源：肝膽相照平台
