速看！這種大劑量丙種球蛋白被批准治療皮肌炎

2022-12-09

*僅供醫學專業人士閱讀參考

IVIG是難治性皮肌炎/重症患者的合理二線治療。

靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）在臨床實踐中一般被認為是治療難治性和危及生命的皮肌炎和肌炎用藥：

1. 對於皮肌炎而言，IVIG是難治性皮肌炎患者的合理二線治療。目前，IVIG已在多個歐美指南中被推薦用作皮肌炎的二線或三線治療，通常與免疫抑制藥物聯合使用。

2. 多項研究表明，在成人皮肌炎和多發性肌炎的初始治療中，對於存在危及生命的重度肌無力患者或有誤吸風險的嚴重吞咽困難皮肌炎患者，在糖皮質激素初始治療的基礎上加用IVIG可能有益，IVIG可能比糖皮質激素起效更快^[2]。

3. IVIG對皮肌炎的皮膚表現也有效，可用於重度皮疹患者^[2-4]。

4. 美國神經病學學會2012年指南支持使用IVIG治療難治性皮肌炎^[5]。

5. 對於難治性或糖皮質激素治療效果不佳幼年型皮肌炎和多發性肌炎，兒科指南多建議加用IVIG。研究表明，IVIG對先前接受糖皮質激素及其他免疫抑制劑（大多數患者使用的）治療失敗的患兒有益^[6-10]。

ProDERM試驗

IVIG批准用於治療皮肌炎的關鍵III期臨床試驗

基於ProDERM試驗^[1]的研究結果，2022年10月，一種靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）製劑（Octagam 10%）已獲加拿大食品和藥物管理局、大多數歐盟國家和英國的監管機構批准用於治療皮肌炎。

▌試驗介紹

ProDERM是一項前瞻性、雙盲、隨機、安慰劑對照的III期研究，旨在評估Octagam10%在皮肌炎患者中的療效和安全性。

一共納入了活動性皮肌炎患者95名，大多數患者在入組時或入組前曾使用系統性糖皮質激素和至少一種免疫抑制劑治療失敗，是評估IVIG作為皮肌炎治療選擇的最大規模研究，其中47名被分配到IVIG組接受高劑量Octagam 10%（2g/kg）每四周一次治療，48名被分配到安慰劑組治療（圖1），持續16周。IVIG組有45名患者（96%）和安慰劑組46名患者（36%）完成16周的核心期並進入延伸期。延伸期所有受試者均使用IVIG治療。

圖1：試驗篩選隨機和隨訪情況

▌研究結果

試驗的主要終點是總改善得分（TIS），TIS是ACR–EULAR批准的皮肌炎治療綜合反應評分。主要終點定義為在第16周時TIS至少為20（至少改善20分）。在16周時，IVIG組79%的患者和安慰劑組的44%的患者達到主要終點。

圖2：受試者16周和40周TIS評分改善情況

根據PhGA疾病活動評分對患者進行分層後，在第16周的TIS亞組分析中，輕度、中度和重度疾病活動組的患者均有不同比例達到了主要終點。與安慰劑組相比，IVIG組對IVIG有反應的患者百分比如下：輕度疾病活動（73% vs 27%）、中度疾病活動（79% vs 52%）和重度疾病活動（86% vs 50%）。

本研究其他次要終點結果與主要重點結果大致相同。次要終點評估了16周和40周至少出現輕微、中度或主要緩解的所有患者總數，以及CDASI總活動評分與基線的平均變化。除了肌酸激酶水平（TIS的單個核心測量值）在兩組之間沒有顯著差異外，IVIG組至少出現輕微、中度或主要緩解的患者總數、CDASI總活動評分與基線的平均變化均明顯高於安慰劑組的患者。

表1：受試者主要終點和部分次要終點改善情況

▌研究結果

在核心期，IVIG組58%的患者（30/52）出現了113例IVIG相關不良事件，安慰劑組23%的患者（11/48）出現了38例安慰劑相關不良事件。在整個試驗期間，包括開放標籤擴展階段，65%的患者（62/95）出現了282例IVIG治療相關的不良事件；最常見的是頭痛（42%）、發熱（19%）和噁心（16%）。

大多數治療後不良事件（AE）在IVIG輸注期間或輸注後72小時內發生，且多為輕度。最常見的AE是頭痛，但75%的頭痛被評為輕度。除非AE在兩個給藥訪視內連續發生，否則不使用任何預先治療來減輕IVIG輸注的副作用。

皮肌炎和IVIG給藥是血栓栓塞事件的危險因素，被列為特別關注不良事件。IVIG組中有8名患者因AE而停用IVIG，這些事件被認為與試驗方案有關。在發生首次血栓栓塞事件後，修改給藥方案以降低IVIG的最大輸注率，血栓栓塞事件的發生率也因此降低。

表2：受試者不良事件分布情況

總結

總的來說，ProDERM研究表明，IVIG對皮肌炎患者有益，不論患者在先前是否接受糖皮質激素及其他免疫抑制劑治療失敗，抑或是在輕度疾病活動、中度疾病活動和重度疾病活動。治療後大多數患者的皮損和肌力得到改善。

隨著IVIG被越來越多的監管機構批准用於治療皮肌炎，以及更廣泛的適應證使用，我們也應關注其不良事件。ProDERM研究中最常見的不良事件是頭痛，其中75%的頭痛為輕度。血栓是IVIG過程中應特別關注的不良事件。

在炎症性/自身免疫性疾病的臨床實踐中，對於需要IVIG抗炎或免疫調節作用的患者，通常需要大劑量靜脈給藥。例如，川崎病患者通常單劑給予2g/kg。對於年齡較大、因基礎疾病可能易發血栓形成和其他併發症的患者，若治療劑量超過1g/kg，將採取在連續數日內分次給藥的方法，這樣每24小時的劑量就不會超過500mg/kg。

IVIG在皮肌炎患者中的作用機制尚不清楚，但可能涉及抑制補體消耗和干擾攻膜複合物的形成、以及封閉Fc受體有關。總之，仍需要進行更大和更長的試驗來確定皮肌炎患者IVIG的長期效果和風險。

專家簡介

葉霜教授

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院風濕科主任，醫學博士，主任醫師
中華風濕病學會及中國醫師協會風濕分會委員
中國醫促會風濕免疫分會常委
中國研究型醫院協會ILD多學科委員會常委
中國老年保健研究會風濕免疫分會副主委
上海醫師協會內科分會副會長
上海申康市級醫院風濕專科聯盟負責人
上海醫學會內科分會及風濕分會委員。
發表包括NEJM，Lancet ID，Lancet Rheumatology，ARD，A&R在內的SCI論文70餘篇，獲上海醫務工匠稱號。

參考文獻：

[1]Aggarwal R, Charles-Schoeman C, Schessl J, et al. Trial of Intravenous Immune Globulin in Dermatomyositis.N Engl J Med. 2022;387(14):1264-1278. doi:10.1056/NEJMoa2117912

[2]Marie I, Menard JF, Hatron PY, et al. Intravenous immunoglobulins for steroid-refractory esophageal involvement related to polymyositis and dermatomyositis: a series of 73 patients. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010; 62:1748.

[3]Cafardi JM, Sami N. Intravenous Immune Globulin in Amyopathic Dermatomyositis - Report of Two Cases and Review of the Literature. Open Rheumatol J 2015; 9:77.

[4] Galimberti F, Kooistra L, Li Y, et al. Intravenous immunoglobulin is an effective treatment for refractory cutaneous dermatomyositis. Clin Exp Dermatol 2018; 43:906.

[5]Patwa HS, Chaudhry V, Katzberg H, et al. Evidence-based guideline: intravenous immunoglobulin in the treatment of neuromuscular disorders: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2012; 78:1009.

[6]Sansome A, Dubowitz V. Intravenous immunoglobulin in juvenile dermatomyositis--four year review of nine cases. Arch Dis Child 1995; 72:25.

[7]Collet E, Dalac S, Maerens B, et al. Juvenile dermatomyositis: treatment with intravenous gammaglobulin. Br J Dermatol 1994; 130:231.

[8]Al-Mayouf SM, Laxer RM, Schneider R, et al. Intravenous immunoglobulin therapy for juvenile dermatomyositis: efficacy and safety. J Rheumatol 2000; 27:2498.

[9]Lang BA, Laxer RM, Murphy G, et al. Treatment of dermatomyositis with intravenous gammaglobulin. Am J Med 1991; 91:169.

[10]Lam CG, Manlhiot C, Pullenayegum EM, Feldman BM. Efficacy of intravenous Ig therapy in juvenile dermatomyositis. Ann Rheum Dis 2011; 70:2089.

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本文來源丨醫學界風濕免疫頻道

本文作者丨姚小燕

本文審核丨葉霜教授

責任編輯丨卡帶