9月21日是。作為一種起病隱匿、進行性發展的神經退行性疾病，阿爾茨海默病正在成為全球公共衛生系統的巨大負擔。到2050年，全球阿爾茨海默病患者人數預計將過億。
神經退化是神經元結構和功能逐漸喪失的表現，會導致痴呆等認知障礙。儘管目前還缺乏有效的治療方法和藥物，但神經退行性疾病「大統一理論」表明，或許可以通過恢復或替換線粒體，來逆轉衰老給大腦帶來的破壞性影響。
如果你是有車一族，想必會注意到，隨著時間的推移，汽車發動機的效率會越來越低，行駛同樣里程所需的燃料越來越多。研究人員發現，人類的大腦也是如此。在細胞中，有一種被稱為「線粒體」的細胞器。作為人體細胞的發電廠，線粒體所產生的能量支撐著人類思想活動，也是人類體驗感知的能量引擎。然而，隨著年齡增長，支持我們大腦活動的能量會越來越少。更糟糕的是，就像老爺車的尾部會排出更多廢氣，步入老年的人體細胞發電廠也會產生更多廢物，慢慢毒害我們的大腦。
這是否意味著，線粒體功能障礙可能就是導致許多最具破壞性大腦疾病的始作俑者呢？這些大腦退行性疾病包括阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈症和運動神經元疾病等。
隨著世界人口老齡化趨勢加劇，神經退行性疾病正成為一個日益嚴重的健康問題。據最新估算，到2050年，全球失智症患者將達1.52億，其中大部分由阿爾茨海默病引起。帕金森病雖不如阿爾茨海默病那麼普遍，但每37個人中就有1人會受此病影響。
健康大腦（左）與阿爾茨海默病大腦（右）對比。
關於阿爾茨海默病、帕金森病等神經退行性疾病的治療，一些藥物雖可減輕其症狀，延緩疾病發展，但卻無法從根本上治癒。如今，科學家正在尋找導致這類疾病的原因，並試圖通過更新線粒體來治療此類疾病。
線粒體 人體細胞內的微型發電廠
根據神經退行性病變的「大統一理論」（GUTs），我們可以通過恢復神經元的能量庫，來為神經元「充電」，從而延長大腦行使健康功能的時間。這一想法激發了一些與年齡相關大腦疾病的新療法，多種候選藥物正在研究中。一些研究人員嘗試將健康線粒體移植到受損或衰老大腦中，希望藉此探索讓大腦恢復活力的可能性。
「假如你不斷更換汽車零件，你的車也許可以一直開下去。」美國休斯敦德克薩斯大學健康科學中心的神經學家克勞迪奧·索托說，「我們是否也可以嘗試一下給細胞『更換零件』呢？」研究人員越來越意識到，要延緩衰老，抵禦神經退行性疾病，從被稱為細胞「發電機」的線粒體入手，可能是關鍵。
線粒體是一些非常微小的細胞器，但它們卻是細胞中最複雜的元素。在漫長的生命進化史中，線粒體曾被認為是獨立的生命存在形式，後來以某種方式進入細菌，並開始與細菌建立起互利關係。線粒體可以為有機體產生能量，為包括人類在內的多細胞生物的進化提供極大幫助。如今，線粒體存在於我們每個人的細胞中，除了紅細胞之外，在最活躍細胞中，線粒體的數量可多達200萬個。
和任何發電機一樣，線粒體也需要燃料，但它們需要的是一種特殊燃料——葡萄糖。線粒體利用葡萄糖合成一種叫做三磷酸腺苷（ATP）的分子，為細胞提供可用能量。
線粒體藝術示意圖
大腦是所有身體器官中能量需求最大的，它只占身體質量的2%，卻要消耗身體20%的能量。由於神經元需要大量能量來維持生物電信號和突觸（神經元之間的連接點）的活動，因此大腦特別容易受代謝功能障礙的影響。近幾十年來，越來越多證據表明，即使線粒體效率受到極小干擾，也會導致嚴重的健康問題。
能量危機 惡性循環導致神經退化
以阿爾茨海默病為例，其病症特點是對腦組織有害的蛋白質積累——tau蛋白和澱粉樣斑塊纏結。一直以來，研究人員嘗試了多種方法試圖去除這些有害蛋白質，但都收效甚微。時至今日，幾乎所有去除斑塊和纏結的治療方法最終都未能奏效。
不過值得注意的是，一些研究表明，在大腦中有有害蛋白質積累的患者中，一些人仍能保持正常的認知功能。這可能有多種原因，其中一個重要原因是，這些人有更大的「認知儲備庫」，使得他們在智力衰退跡象出現之前，有能力應對有害蛋白質帶來的傷害。
和許多科學新想法最初的遭遇一樣，「認知儲備」理論在很長一段時間內都未引起關注。如今，這方面的研究已累積起了讓人難以忽視的大量證據。
來自動物模型和細胞培養的很多證據表明，老年痴呆症患者通常也伴隨線粒體功能降低。更重要的是，增加患阿爾茨海默病風險的主要基因分型AzpoE4會降低線粒體的效率。例如，一項研究發現，攜帶這種基因變體的老鼠神經元產生的ATP更少，它們的記憶和學習能力也會受到損害。
但是，這些證據仍然沒能解決蛋白質纏結和斑塊的問題。一種主流觀點認為，滿足神經元能量需求的壓力導致線粒體開始產生更多廢物，從而引發tau蛋白和澱粉樣蛋白的產生。更糟糕的是，細胞的能量危機還可能影響對有毒蛋白質的快速清除。
美國維吉尼亞大學的亞薩爾·卡拉尼指出，當細胞受到代謝壓力時，許多非必要的功能都會減慢，其中之一就是清除廢物大分子。實驗表明，這些成堆的垃圾會破壞線粒體，從而導致更嚴重的能量危機，由此引發的惡性循環最終導致廣泛的神經退化。充足的認知儲備能幫助一些人更好地應對這種情況，但如果其潛在機制確與代謝有關，也可解釋為什麼去除斑塊的治療通常無法讓阿爾茨海默病患者的認知能力得到改善。
線粒體損傷 多數神經退行性疾病的潛在原因
與阿爾茨海默病的發病機制類似，帕金森病由產生神經遞質多巴胺的神經元喪失而引起。多巴胺的作用是與控制肌肉的神經系統進行交流，隨著這些神經元的死亡和多巴胺的日益減少，帕金森病患者很難控制肌肉執行精確動作。
這種神經元的損失與一種叫做「α-突觸核蛋白」的蛋白質積累同時發生，這種蛋白質會形成被稱為「路易體」的粘性團塊，這些團塊通常與帕金森病有關。現在有多項證據表明，線粒體功能障礙是導致這些變化的潛在原因。
最初懷疑存在這種聯繫，是因為研究人員觀察到，一些人在接觸某些殺蟲劑（如魚藤酮）後會出現類似於帕金森病的症狀，而這些殺蟲劑已知會損害線粒體功能。對導致遺傳性帕金森病的主要基因分析支持了這一假設：PINK1、parkin和LRRK2基因都與線粒體功能障礙有關。而新陳代謝損傷可能導致路易體中有毒蛋白質形成，從而給線粒體帶來更大壓力。
能量供應減少可能是大多數神經退行性疾病的潛在原因，這一觀點得到了來自亨廷頓舞蹈症和肌萎縮性側索硬化症（俗稱「漸凍症」）中線粒體功能障礙證據的進一步支持。
大腦中的蛋白質斑塊可能因線粒體衰竭引起
線粒體效率隨年齡增長下降，這一事實很好地解釋了為什麼神經退行性疾病往往都在晚年出現。線粒體功能失調也可能幫助我們理解，為什麼長期炎症（通常由壓力、不良飲食或免疫系統紊亂引起）會增加患神經系統疾病的風險。研究表明，某些炎症因子會損害線粒體的能量生成，線粒體功能障礙反過來也會引發炎症。炎症似乎是導致大腦退化惡性循環中的另一個重要因素，這一觀點有助於解釋為什麼某些生活方式有助於延緩大腦衰老。
抵禦衰老 提高線粒體活性至關重要
神經科學家已經開始尋找提高線粒體活性以防止或延緩神經退行性病變的方法。他們興奮地發現，一些現有藥物可能有效。
一種是特拉唑嗪，通常用於治療前列腺肥大引起的泌尿系統疾病。據了解，這種藥物能夠與一種名為PGK1的酶結合，這種酶參與分解葡萄糖和產生ATP，通過提高PGK1的活性，從而提高線粒體的整體能量產出。另兩種相關藥物——多沙唑嗪和阿呋唑嗪，也能增加線粒體的能量產出。
2021年，研究人員發現，與服用其他不能促進能量產生藥物的男性相比，服用以上三種藥物的男性，患帕金森病的風險降低了37%。「我們還發現，服用這些藥物的時間越長，風險越低。」美國愛荷華大學的雅各布·西默林說。除帕金森病外，其他與年齡相關的退行性疾病是否也能夠通過這種途徑降低風險？西默林認為值得一試。
研究人員越是努力尋找提高線粒體活性的藥物，帶來的驚喜就越多。促紅細胞生成素是另一種可提高線粒體活性的藥物。這是一種在體育運動中被禁用的藥物，有運動員用它來提高成績，因為它可以增加紅細胞數量，而紅細胞可起到向肌肉輸送氧氣的作用。動物研究表明，這種藥物可逆轉帕金森病和阿爾茨海默病導致的線粒體損傷。
開羅德國大學的研究人員正在研究一氧化氮的作用，適當劑量的一氧化氮可以促進線粒體的生物合成，改善線粒體的生物功能。為此，他們設計了可生物降解的納米顆粒，以可控方式將這種氣體送入大腦。早期測試發現，一氧化氮可以改善患有類似阿爾茨海默病的神經退化老鼠的記憶能力。
線粒體移植 或成失智症治療新方案
其他研究人員提出了一個令人耳目一新的治療方案：通過移植線粒體來補充大腦能量，即從健康機體組織中提取細胞移植到受損大腦中。
這聽起來似乎有些異想天開。以色列耶路撒冷哈達薩大學醫學中心的凱倫·尼贊領導的一個研究小組發現，注射來自人類的健康線粒體可以改善患有類似阿爾茨海默病的老鼠的記憶和學習能力，效果至少可持續13天。
目前，線粒體移植已進入臨床試驗階段，儘管不是移植在大腦上。例如，2018年，美國麻薩諸塞州波士頓兒童醫院的醫生報告說，通過線粒體移植幫助心臟手術後缺氧患者恢復，已獲得成功。
卡拉尼嘗試用這種療法來治療大腦老化，他是第一位在中風患者身上嘗試線粒體移植的科學家。「在進行外科手術時，可以在切口附近取一小塊肌肉提取線粒體，大約20分鐘就可完成。」肌肉中富含線粒體，一塊很小的活組織切片就能提供大約10億個線粒體，通過一種特製導管可以直接將這些線粒體輸送入大腦，以幫助缺氧腦組織的恢復。
卡拉尼說，如果這種方法有效，就同樣可用於帕金森病或阿爾茨海默病等神經退行性疾病的患者身上，將線粒體釋放進這類患者的大腦中。
一個重要問題是，如何讓線粒體穿過幾乎不可滲透的大腦血管壁。為解決這個問題，卡拉尼使用了聚焦超聲來干擾「血腦屏障」，使其暫時變得多孔可滲透。還有一種可能的做法是將線粒體噴射到鼻腔中，或者從鼻子吸入，通過嗅覺細胞和三叉神經通路進入大腦。
他的研究實驗表明，線粒體可以繞過血腦屏障進入大腦。2021年發表的一項早期可行性研究發現，線粒體移植可減輕患有帕金森病大鼠的症狀。
最後一個問題是線粒體的來源。目前有從病人肌肉中提取、來自健康的捐贈者、從幹細胞中培養這幾種途徑，但各種方法的利弊還需通過試驗才能確定。卡拉尼指出，這些手術的安全性、效果和持續時間仍需進一步研究確定，但他對線粒體移植的潛力和前景表示樂觀。
隨著對大腦機制的深入理解，研究人員還將發現讓大腦保持順暢運行的更多方法，即使只有其中的少數方法能夠獲得成功，也可以讓無數退行性疾病患者的症狀得到極大緩解。「對這一天的到來，我們充滿信心。」索托說。
