2023-01-28

肝纖維化是個動態過程，合理治療下其病程有可能逆轉。世界衛生組織（WHO）B型肝炎防治指南仍將肝穿刺活組織檢查作為診斷肝纖維化的「金」標準，但肝穿由於高成本及其他不利因素很難廣泛開展。目前各種無創肝纖維化診斷方法得到推廣，包括血清生化學指標、影像學診斷方面的肝臟硬度值等，既有助於肝纖維化病情的分級和預後的判斷，又有利於患者的診療，也會促進抗纖維化治療手段的發展。

在第九屆華夏上海肝病論壇——上海肝病高峰論壇暨肝衰竭及其併發症診治進展論壇舉辦期間，首都醫科大學附屬北京友誼醫院尤紅教授分享了肝纖維化的無創診斷進展，總結了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）纖維化目前前沿的無創評價方法、無創評價纖維化的轉歸和預後，以及2021 EASL指南無創檢測更新和2021 Baveno VII 門靜脈高壓共識更新中關於無創檢測的內容，旨在幫助臨床更好地開展肝纖維化的無創診斷。

肝纖維化的無創評價方法

肝纖維化的無創指標包括兩大部分，一是血清學指標和組合，包括簡單臨床指標及組合（APRI、FIB-4 index、NAFLD Fibrosis Score、BARD）和複雜特異性指標及組合（ELF、Fibro Test、NIS4）；二是影像學指標，又包括瞬時成像技術（TE）、磁共振彈性成像技術（MRE）及影像聯合血清學指標（FAST、MAST、MEFIB）。

(一)

血清學診斷指標

Fibrosis 4 （FIB-4）評分

FIB-4納入年齡、AST、ALT、血小板計數等指標（AUROC 0.80），cut-off值＜1.3可以除外顯著纖維化（F0-1），＞2.67可以診斷顯著纖維化（F3-4），最初研發用於預測HIV/HCV合併感染者的肝纖維化水平。

NAFLD Fibrosis（NFS）評分

NFS納入年齡、高血糖、BMI、血小板計數、白蛋白、AST/ALT等指標（AUROC 推導隊列0.80，驗證隊列0.82），cut-off值＜1.455可以除外F≥2 的NASH纖維化，＞0.676可以診斷F≥2的NASH纖維化程度。

肝纖維化特異性組合：ELF

新型的特異性肝臟纖維化診斷組合ELF納入年齡、TIMP1、HA、P3NP、BMI、糖尿病/IFG、AST/ALT、血小板計數、白蛋白等指標，適用於病毒性肝炎、脂肪肝等纖維化評價（詳見圖1）。但由於試劑價格昂貴，在大陸地區使用較少。

肝纖維化特異性組合：Fibro Test——FibroSURE

Fibro Test-FibroSURE納入總膽紅素、 GGT、α2-巨球蛋白、載脂蛋白A1、結合珠蛋白5項指標，適用於各類纖維化的無創評價（AUROC F≥2：0.81，F≥3：0.88）。但由於價格昂貴、檢測指標獨特等因素，推廣受限，往往用於臨床研究中，在臨床實踐中並不多用。

Pro-C3（N末端III型膠原前肽）

Pro-C3在肝纖維化特別是NASH纖維化有較多應用，來自於2021年一項納入30多個臨床研究、1568例F≥2和2058例F＞3的纖維化患者的系統綜述，診斷F≥2（AUC 0.81）和F≥3（AUC 0.79）的效能均較好，在NASH纖維化領域獲得越來越多的認可（圖2）。在近期NASH纖維化的熱點臨床研究中，Pro-C3是所有次要觀察指標中評價纖維化的重要指標之一。

NIS4

NIS4產生於2020年一項前瞻性隊列研究，是一種新的評估at-risk NASH的非侵入性血液生物標誌物組，納入microRNA-34a-5p、α2-巨球蛋白、YKL-40和糖化血紅蛋白4項指標，對NASH和NASH纖維化的診斷效能都很不錯（圖3）。

(二)

影像學診斷指標

NASH纖維化的血清學診斷雖然研究熱度不斷，但影像學評估仍然是主流。

磁共振彈性成像（MRE）

MRE原理與TE相同，評估對NASH肝臟纖維化具有較高準確性，其優於肝臟病理之處在於它能分析更大的肝臟體積，不受肥胖和腹水的影響，並且有著良好的穩定性和準確性。2014年研究顯示AUC 0.924，可以很好地評價纖維化程度。一項日本橫斷面研究證實，MRE對各個程度的NASH纖維化的診斷效能優於TE。更值得注意的是，MRE的動態變化可以反映NASH治療後纖維化的病理改變和NAS評分，為NASH的臨床藥物試驗提供便利。MRI-PDFF可以看到脂肪肝的脂變特點，MRE可以看到纖維化特點，Damping Ratio反映炎症，脂變、炎症和纖維化都可以通過影像來評價（圖4）。

FibroScan-AST（FAST）評分

血清聯合影像是更準確的纖維化評價標準。2020年推出的新技術FibroScan-AST（FAST），採用FibroScan（LSM、CAP）聯合血清指標AST用於診斷NASH活動合併纖維化患者，能夠很好地鑑別NAS≥4且F≥2的患者（圖5）。

MRE-AST（MAST）評分

2021年發布的MAST評分是磁共振彈性成像聯合血清學指標，診斷NASH活動合併纖維化患者，從「因此」前面的描述，得不出「因此」後面的結論

MRE聯合FIB-4（MEFIB）

2022年推出的MRE聯合FIB-4纖維化評價指標MEFIB，能夠精確地診斷F≥2的NASH患者，對於NAFLD顯著纖維化診斷效能優於MAST和FAST（圖7）。

無創評價纖維化的轉歸和預後

無創手段近年來的進展是評價纖維化的轉歸和預後。無創相對於肝穿的優點是可以重複進行，一些無創評價指標可以很好地評價疾病的消退或進展。

第一個指標是肝臟彈性（LSM）的動態變化。尤紅教授團隊2020年一項研究觀察到，如果纖維化進展，LSM會呈現動態變化，忽高忽低，B肝患者炎症控制的情況下會稍有下降；如果纖維化逆轉，LSM會進入快速下降期，隨後進入緩慢下降期。根據團隊的經驗，LSM下降30%以上就是與病理消退相關的良好指標（圖8）。

第二個指標是MRE的動態變化，反映NASH治療後纖維化病理改變。2019年一項研究中，治療前後進行了肝穿和MRE檢查的54例患者中，發生纖維化逆轉的患者MRE的變化比無逆轉者大，部分反映出NASH纖維化好轉的情況（圖9）。

NITs的改變反映NASH纖維化的組織學改變。2021年REGENERATE研究分析了採用ELF和彈性瞬時彈性技術評價疾病進展或消退風險與組織學改變的相關性。安慰劑組ELF指標沒有明顯變化，熊去氧膽酸 25 mg治療組中，組織學改善者ELF顯著下降，組織學進展者ELF顯著上升，組織學無明顯改變者，ELF平行。結果提示，ELF是與病理相關的良好指標。此外，彈性瞬時彈性技術也展示類似的趨勢。總體上，ELF和瞬時彈性技術前景充滿希望。

無創手段評價纖維化的預後方面，尤紅教授團隊2018年的一項研究中，考察肝臟彈性在B肝肝硬化治療中的動態變化與終點事件發生的關係。LSM逐漸下降的肝硬化患者無終點事件，LSM逐漸升高的肝硬化患者中出現失代償、門靜脈高壓、肝細胞癌（HCC）等終點事件者也較多（圖11）。因此，LSM可以反映疾病進展和預後。

2021 EASL指南無創檢測更新

2021年6月，歐洲肝臟研究學會（EASL）更新發布了肝臟疾病嚴重程度及預後的無創檢測指南。有2張篩查圖值得推薦，因為它的理念是不僅評價橫斷面，而更多地把無創評價融入日常診療中。第1張路線圖針對診所或常規門診的一般人群篩查，建議先測FIB-4，＜1.3即低危人群無需轉診，＞1.3再測一次TE，如果＞8 kPa就需要進一步篩查（圖12）。第2張路線圖針對有基礎肝病特別是有代償期肝病基礎的患者，建議先測TE，然後判斷有沒有臨床意義的門脈高壓，如果懷疑則加測血小板等指標，判斷有無必要篩查內鏡（圖13）。

2021 Baveno VII 門靜脈高壓共識更新

門靜脈高壓是肝硬化的主要結局，可導致腹水、食道胃靜脈曲張破裂出血和肝性腦病等嚴重併發症。2021年Baveno VII工作組提出了最新的門靜脈高壓症管理共識。在代償期進展性慢性肝病（cACLD）和門靜脈高壓無創評價章節中，重新定義了cACLD（「cACLD」和「代償期肝硬化」為不同但均可接受的術語），特別提到了脾臟硬度相關篩查。

Baveno VII首次提出無論慢性肝病的病因，均可採用TE值（10-15-20-25 kPa）五分法代表逐漸升高的失代償事件和肝病相關死亡相對風險（B1），也叫「Rule of 5（5帕原則）」。具體而言，5 kPa以下為正常；5~10 kPa除外cACLD；10~15 kPa要考慮存在疾病進展甚至是門靜脈高壓的可能，要聯合血小板檢測；15~20 kPa應懷疑有代償期肝硬化，20~25 kPa、25 kPa以上者就有臨床顯著的門靜脈高壓（圖14）。