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房顫最大的隱患在於心房中形成的栓子脫落堵塞重要臟器的血管，造成心、腦等器官的梗死，抗凝藥物在房顫患者的藥物治療方面有著舉足輕重的作用，但由於出血與血栓栓塞間存在的微妙平衡，使得抗凝藥物的應用有如「鋼絲上的舞蹈」，出血成為抗凝治療過程中最嚴重也最常見的不良反應。那對於口服抗凝藥物的患者發生出血事件我們該如何處理？抗凝治療能否繼續？成為了眾多醫生思考的問題。

8月26日，在2022年歐洲心臟病學會（ESC）年會上，Steen Dalby Kristensen和Renato D. Lopes兩位教授就口服抗凝藥物後出血的問題進行了講解，讓我們一起來聽聽他們的看法和建議。

一 降低患者口服抗凝藥物的出血風險

出血是十分危險的併發症，可發生在多個部位，嚴重的出血包括失血致血流動力學紊亂、患者需要輸血或使住院時間延長，腦出血、致死性出血更是危及生命。

另外還有鼻出血、牙齦出血等較輕微的出血。預防的作用總是遠大於治療，相較於出血後調整治療方案，顯然降低口服抗凝藥物患者的出血風險更能從根本上解決問題。Steen Dalby Kristensen教授指出，我們或許可以從以下幾個方面降低出血風險。

圖1 腦出血的影像學表現

1 充分利用HAS-BLED評分

目前已有多種評分系統評估患者出血風險，但以往指南未包含出血風險評分系統，因為已發表的評分系統架構複雜且不方便用戶應用。

《2020ESC房顫診斷和治療指南》對房顫患者預防血栓栓塞事件的建議推薦使用HAS-BLED評分，該評分使得我們可以用快速簡單的方法評估出血風險。其內容包括：

  • H-高血壓1分；

  • A-腎和/或肝功能異常各1分；S-卒中1分；

  • B-出血史1分；

  • L-國際標準化比值（INRs）易變1分；

  • E-高齡（如年齡>65歲）1分；

  • D-藥物和/或酒精各1分，最高9分。

如果HAS-BLED評分≥3，則提示需警惕出血風險，這也有利於早期和更密切的臨床複查和隨訪[1]。

圖2 HAS-BLED評分的臨床危險因素

儘可能使用NOAC

抗凝治療是在血栓栓塞的危險因素和出血的危險因素中尋找平衡，如何合理應用抗凝藥物以降低患者出血風險是我們一直在探索的方向。

華法林是50多年來主要的抗凝藥物，經多項研究發現，相較於華法林，新型口服抗凝藥（NOAC）可以減少患者出血事件的發生。《2021年歐洲心律協會房顫患者口服非維生素K拮抗劑實用指南》中對該類抗凝藥物的推薦劑量如下[2]：

圖3 心房顫動患者的卒中預防（SPAF）的推薦藥物劑量

但新型口服抗凝藥並不能完全避免出血事件，我們仍需注意藥物間相互作用、患者是否合併晚期肝病/腎臟功能不全來減少新型口服抗凝藥引起的出血。

圖4 根據腎功能使用NOAC

3 其他需注意的影響因素

除了需注意患者有無同時使用其他藥物、是否存在肝腎功能不全外，還有一些因素也是在使用抗凝藥物時需注意的，包括高齡、虛弱和跌倒、體重、神經精神異常、依從性差、癌症、血小板減少症、貧血（需注意有無合併出血）、種族等。

在進行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）時，要儘量防止出血，具體措施包括：評估出血風險、選擇正確的藥物、確定正確的劑量、考慮同時使用PPI藥物、縮短手術治療時間、改進流程（徑向的方法以及封閉的裝置）等。

當然，靜脈血栓栓塞和房顫患者除了口服抗凝藥物外也有其他選擇，如腔靜脈濾器、左心耳封堵術。左心耳封堵術可作為房顫患者預防腦卒中的一種方法，或作為存在長期抗凝治療禁忌證患者的一種治療手段，對於接受心臟手術的AF患者，可考慮通過手術封堵或摘除左心耳來預防卒中。

二 停止、逆轉出血和重新啟動抗凝治療

1 首先應儘早止血

抗凝治療存在以下禁忌證：活動性出血、患者拒絕、存在高出血風險、頻繁摔倒或體弱、同時需要雙重抗血小板治療、依從性差、合併其他疾病等。

研究結果顯示，醫生不使用維生素K拮抗劑（VKA）抗凝藥物的原因排在首位的是出血風險和跌倒風險的升高。而就抗凝藥物而言，使用NOAC的患者大出血後死亡率在各項研究中均低於華法林。

圖5 NOAC的大出血和致死性出血發生率均低於華法林

為減少出血事件的發生，我們可以選擇使用新型口服抗凝藥代替華法林、控制血壓水平、避免過量飲酒、避免聯合抗血小板治療等舉措。

當急性出血已經發生時，我們需進行如下處理：

如果不是大出血：繼續口服抗凝藥物治療，同時監測抗凝指征、肝腎功能等指標，特別需注意聯合用藥（抗血小板藥、非甾體類抗炎藥）；

出現大出血時：不論是否威脅生命或影響器官功能，都要停止口服抗凝藥物，然後採取輸血等對症治療，根據患者病情適當給予維生素K、逆轉藥物或止血藥物等。

圖6 發生出血後的對應止血措施

逆轉抗凝

什麼時候可以考慮逆轉抗凝治療呢？威脅生命的出血需要積極地使凝血參數正常化，故在出現嚴重或危及生命的出血、重要器官出血、活動性出血、預計長時間延遲止血的出血、緊急手術等情況時，應考慮開始逆轉抗凝治療。

直接口服抗凝藥物（DOAC）的安全性優於華法林，但仍存在以下挑戰：尚未建立治療範圍、抗凝效果無臨床顯著性閾值、凝血試驗準確度欠佳、缺乏準確的試驗數據等[3]。

圖7 不同藥物對凝血功能的影響

目前DOAC逆轉劑包括伊達西珠單抗（人源化Fab片段）和Andexanet alfa（人rFVa變體），這兩種藥物分別為達比加群酯和FXa抑制劑的拮抗劑，以非競爭/競爭性結合的方式逆轉口服抗凝藥物的抗凝作用，具體用量為：伊達西珠單抗5g iv，Andexanet alfa的用量則取決於FXa的末次服藥時間。

3

重啟

止血並進行逆轉抗凝治療後，抗凝藥物該如何重新使用呢？是否應重啟抗凝治療？如果重啟，那麼又應在何時重啟？如何重啟？

AHA/ASA指南建議：

  • 對於非瓣膜性房顫和自發性腦出血患者，考慮恢復抗凝以預防血栓栓塞事件和降低全因死亡率，可權衡利弊後重啟抗凝；

  • 對於決定重啟抗凝的房顫和自發性腦出血患者，在腦出血7-8周後可據患者實際情況重啟抗凝；

  • 對於不適合抗凝治療的患者，可以考慮關閉左心耳以降低血栓栓塞事件的風險。

Renato D. Lopes教授強調，沒有一種方案能適合於每個人。我們要掌握的是判斷標準和標準化的方法，而不是單純考慮抗凝藥物的類型[4]。

圖8 出血後恢復口服抗凝劑的決策框架

三 總結

直接口服抗凝藥代表了我們治療血栓患者或有血栓風險患者的一個進步，與華法林相比，在大型隨機對照試驗中，直接口服抗凝藥物的致死性出血風險更低。但抗凝治療依然存在出血的風險，我們能做的首先就是儘量減少出血的發生！

如果出血事件已經出現，首先需要及早止血，如果出現致死性的大出血，要積極給予逆轉抗凝的治療。考慮到患者的原發病，重啟抗凝十分重要，何時及如何重啟抗凝是一個問題，要牢記使用標準化的方法而不是考慮抗凝劑的類型；在發生大出血時應及早進行介入治療以爭取更多時間。

最重要的是，不要恐慌，支持性的對症治療是最好的選擇！

參考資料：

[1]Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Arbelo E, Bax JJ, Blomström-Lundqvist C, Boriani G, Castella M, Dan GA, Dilaveris PE, Fauchier L, Filippatos G, Kalman JM, La Meir M, Lane DA, Lebeau JP, Lettino M, Lip GYH, Pinto FJ, Thomas GN, Valgimigli M, Van Gelder IC, Van Putte BP, Watkins CL; ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J. 2021 Feb 1;42(5):373-498. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa612. Erratum in: Eur Heart J. 2021 Feb 1;42(5):507. Erratum in: Eur Heart J. 2021 Feb 1;42(5):546-547. Erratum in: Eur Heart J. 2021 Oct 21;42(40):4194. PMID: 32860505.

[2]Steffel J, Collins R, Antz M, Cornu P, Desteghe L, Haeusler KG, Oldgren J, Reinecke H, Roldan-Schilling V, Rowell N, Sinnaeve P, Vanassche T, Potpara T, Camm AJ, Heidbüchel H; External reviewers. 2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation. Europace. 2021 Oct 9;23(10):1612-1676. doi: 10.1093/europace/euab065. Erratum in: Europace. 2021 Jun 28;: PMID: 33895845.

[3]Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Diener HC, Hacke W, Oldgren J, Sinnaeve P, Camm AJ, Kirchhof P. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2015 Oct;17(10):1467-507. doi: 10.1093/europace/euv309. Epub 2015 Aug 31. PMID: 26324838.

[4]Xu Y, Siegal DM. Anticoagulant-associated gastrointestinal bleeding: Framework for decisions about whether, when and how to resume anticoagulants. J Thromb Haemost. 2021 Oct;19(10):2383-2393. doi: 10.1111/jth.15466. Epub 2021 Jul 29. PMID: 34273241.

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本文來源：醫學界心血管頻道

本文作者：Krista

責任編輯：彭建萍 彭三妹

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